La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 peut induire une analgésie

La pandémie en cours de COVID-19 est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère du bétacoronavirus (SRAS-CoV-2) et provoque un spectre de maladies allant d'asymptomatique à critique. La transmission rapide du virus est responsable de la difficulté à le contenir, couplée au pourcentage important de transmission asymptomatique.

Une étude récente publiée dans la revue Douleur en octobre 2020, ajoute une autre pièce au puzzle, montrant que le virus est capable d'émousser les voies de la douleur. Cela peut contribuer à sa propagation précoce et étendue.

Patients asymptomatiques et propagation du COVID-19

Les patients asymptomatiques et peu symptomatiques représentent environ 40% de tous les cas de SRAS-CoV-2, selon des données récentes publiées par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, et environ la moitié de toutes les transmissions surviennent avant l'apparition du premier symptôme. Ces individus sont donc des propagateurs efficaces du virus, ce qui a conduit à d'énormes défis dans la prévention de la transmission virale. D'autre part, les patients symptomatiques souffrent souvent de douleurs, comme des maux de tête, des myalgies, des arthralgies et des malaises abdominaux.

La question soulevée ici est la suivante: les patients asymptomatiques ou peu symptomatiques ont-ils également les mêmes processus viraux ou les voies de la douleur sont-elles réduites au silence d'une manière ou d'une autre?

Le virus pénètre et infecte la cellule hôte après s'être lié à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), le récepteur du virus sur la cellule hôte. Cependant, il existe un groupe plus petit de neurones sur lesquels s'exprime le récepteur ACE2, qui se connecte à la colonne vertébrale et aux neurones du tronc cérébral. On pense que ceux-ci sont responsables de maux de tête et de douleurs névralgiques – cependant, peu de neurones au total expriment l'ACE2.

Alternatives à ACE2

Les niveaux d'ACE2 sont plus faibles avec l'âge, bien que cela soit inversement corrélé à la gravité de la maladie. Cela peut suggérer qu'il existe d'autres récepteurs que l'ACE2 pour médier la liaison aux cellules virales.

En fait, deux rapports ont récemment montré que la protéine de pointe du virus se lie à un récepteur appelé récepteur de la neuropiline-1 (NRP-1), au niveau du domaine b1b2. La région responsable de cette liaison est une séquence polybasique que l'on ne trouve ni dans les virus SARS ni dans les virus MERS, et elle est appelée règle C-end. Cette interaction favorise l'entrée virale dans la cellule.

L'analyse des protéines, des fragments d'ARN transcrits et d'autres processus cellulaires montre que le niveau de NRP-1 est plus élevé dans les échantillons de patients atteints de COVID-19 que chez les individus sains.

Importance du VEGF-A

Dans des conditions physiologiques, le domaine b1b2 est lié par un facteur appelé VEGF-A (facteur de croissance endothélial vasculaire-A), qui est important dans l'inflammation ainsi que dans la cicatrisation des plaies. Les chercheurs ont donc exploré si la présence de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 est inhibitrice de la liaison de ce ligand avec son récepteur, et donc si elle affecte la signalisation par les voies de la douleur.

Chez les rongeurs et les humains, le VEGF-A est connu pour favoriser la sensation de douleur. Ce facteur se trouve à des niveaux élevés dans le liquide de lavage alvéolaire bronchique obtenu à partir de patients COVID-19, mais il y a un niveau significativement plus bas dans le sérum des patients asymptomatiques par rapport aux individus symptomatiques. Les chercheurs ont donc également exploré si la protéine de pointe pouvait également faire reculer la sensation de douleur.

La liaison au NRP-1 induit de la douleur

Les chercheurs ont découvert que lorsque le récepteur NRP-1 est lié par son ligand VEGF-A, le taux de déclenchement spontané des neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG) augmentait. Cela a été bloqué par le domaine S1 de la protéine de pointe et par l'inhibiteur de NRP-1 EG00229.

D'autres ligands pour les récepteurs qui agissent comme co-récepteurs pour NRP-1 n'ont pas réussi à potentialiser la mise à feu de ces cellules nociceptives. Ainsi, cela indique une nouvelle voie de la douleur, à savoir le ligand VEGF-A et le récepteur NRP-1.

La protéine de pointe virale se lie à la même poche de liaison sur NRP-1, empêchant la signalisation de la douleur via cette voie. Alors qu'il a été confirmé que le VEGF-A potentialise la sensation de douleur suite à des stimuli mécaniques et thermiques, ces actions ont été bloquées soit par la liaison du récepteur NRP-1 par la protéine de pointe, soit par l'inhibiteur de NRP-1 EG00229. Cependant, aucun de ceux-ci n'est efficace contre la douleur en soi.

La protéine de pointe inhibe l'augmentation médiée par le VEGF-A des courants ioniques DRG

Les chercheurs ont découvert que la liaison du VEGF-A doublait les courants totaux des ions sodium et calcium dans les neurones DRG, mais cela était également bloqué par la protéine de pointe ainsi que par l'inhibiteur de NRP-1 EG00229. Cependant, ces ligands seuls n'ont provoqué aucune modification des courants de sodium ou de calcium.

VEGF-A améliore l'activité synaptique dans la corne dorsale

L'activité synaptique au sein de la corne dorsale lombaire s'est avérée être augmentée en présence de VEGF-A, non pas en termes d'amplitude du courant post-synaptique excitateur mais de sa fréquence qui a subi une multiplication par quatre. L'ampleur de cette augmentation a été réduite de 50% et 57% par la protéine de pointe et EG00229. Cela suggère que ces molécules ont une action présynaptique et antagonisent la signalisation de la douleur dans cette voie.

Dans un modèle de rat, l'administration de la protéine de pointe ou de EG00229 était capable d'inhiber complètement la signalisation du VEGF-A dans la douleur neuropathique chronique, augmentant ainsi le seuil de douleur après une blessure.

En fait, selon le chercheur Rajesh Khanna, « La protéine de pointe a complètement inversé la signalisation de la douleur induite par le VEGF. Peu importe que nous utilisions de très fortes doses de pointe ou des doses extrêmement faibles. « 

Implications

L'étude montre que l'activité du VEGF-A, un produit chimique qui sensibilise la voie de la douleur et donne lieu à la douleur, est inhibée par la protéine de pointe ainsi que par l'inhibiteur de NRP-1 EG00229. Les résultats expérimentaux démontrent que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 inhibe efficacement la signalisation de la douleur dans la voie VEGF-A / NRP-1. Dans la douleur neuropathique chronique, la protéine de pointe a bloqué les augmentations induites par le VEGF-A dans les densités de courant de sodium et de calcium, réduit le déclenchement spontané dans les neurones DRG, la transmission synaptique dans les neurones rachidiens dorsaux lombaires et la douleur due à une stimulation mécanique ou thermique après une blessure.

Chez les patients atteints de COVID-19, les niveaux élevés observés de VEGF-A devraient être associés à une douleur accrue via la voie NRP-1. Ces résultats suggèrent que la protéine de pointe usurpe le domaine de liaison de NRP-1 typiquement occupé par le VEGF-A, réduisant ainsi la douleur ressentie par cette voie.

A déclaré Michael D. Dake, vice-président principal des sciences de la santé de l'Université de l'Arizona, « Cette recherche soulève la possibilité que la douleur, en tant que symptôme précoce du COVID-19, puisse être réduite par la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 car elle fait taire les voies de signalisation de la douleur du corps. « 

Khanna explique, « Peut-être que la raison de la propagation incessante du COVID-19 est qu'au début, vous vous promenez très bien parce que votre douleur a été supprimée.«Les chercheurs prévoient de poursuivre leurs travaux sur la neuropiline en tant que mécanisme de propagation précoce du COVID-19.

Deuxièmement, il est concevable que la protéine de pointe puisse servir de base à une famille de nouvelles molécules anti-douleur agissant par inhibition de NRP-1. Cependant, des fragments alternatifs de la protéine de pointe ou d'autres protéines virales peuvent favoriser la douleur, et cela doit être exploré dans de futures études. La séquence des événements moléculaires qui se produisent après la liaison VEGF-A / NRP-1 reste également à élucider.

L'anticorps NRP-1 MNRP1685A est en cours d'essais cliniques. Ce dernier empêche la liaison de NRP-1 par le VEGF-A, mais une neuropathie associée a été observée. Cela pourrait être dû à l'inhibition de l'isoforme épissée alternative VEGF-A165b, qui est neuroprotectrice plutôt qu'un analgésique.

L'étude actuelle fournit donc une justification pour examiner l'effet de l'inhibition ciblée de l'axe de signalisation pro-nociceptive VEGF-A / NRP-1 plutôt qu'une large inhibition du VEGF-A comme avec l'anticorps monoclonal thérapeutique anticancéreux bevacizumab.

Khanna dit: « Nous allons de l'avant avec la conception de petites molécules contre la neuropiline, en particulier des composés naturels, qui pourraient être importantes pour le soulagement de la douleur».