La perturbation du cycle des cellules cancéreuses avec deux inhibiteurs disponibles dans le commerce entraîne la mort des cellules tumorales

Avec deux inhibiteurs disponibles dans le commerce, le cycle cellulaire des cellules cancéreuses dans le neuroblastome tumoral infantile peut être interrompu à un moment clé entraînant la mort des cellules tumorales.

Les neuroblastomes sont des tumeurs solides malignes qui surviennent principalement dans la petite enfance. Ils proviennent de cellules immatures dégénérées du système nerveux sympathique.

Un marqueur pronostique permettant d’évaluer la malignité de la tumeur est l’oncogène MYCN. Les patients atteints de neuroblastome à haut risque présentent souvent une amplification de MYCN, c’est-à-dire des niveaux très élevés de cette protéine, ce qui entraîne une croissance tumorale incontrôlée. Inversement, l’inhibition du MYCN ou de sa fonction pourrait être une opportunité thérapeutique prometteuse.

Un pas important dans cette direction a été franchi par un projet de recherche international dirigé par des scientifiques de Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) en Bavière, en Allemagne, qui a été récemment publié dans la revue Cancer de la nature.

Actualités sur le rôle de MYCN dans le cycle cellulaire

Le co-auteur principal de la publication est le Dr Gabriele Büchel de la Chaire de biochimie et biologie moléculaire du biocentre JMU. Le chercheur principal explique: «Jusqu’à présent, on savait que MYCN contrôle la fonction de l’ARN polymérase. Cela lit l’ADN dans le noyau cellulaire et le convertit en ARNm. Grâce à nos recherches, nous avons pu montrer que MYCN joue également un rôle spécifique. rôle pendant la phase S du cycle cellulaire, lorsque l’ADN est également dupliqué. « 

Dans cette phase, donc, deux processus se déroulent simultanément: la lecture et la réplication de l’ADN. Au sens figuré, selon Gabriele Büchel, «deux trains sont sur la même voie».

Objectif: promouvoir les conflits de transcription-réplication

Avec la doctorante Isabelle Roeschert, elle a découvert que MYCN empêche les collisions des deux trains – les conflits dits de transcription-réplication.

Cet effet de signalisation nécessite les deux enzymes Aurora-A et ATR, qui peuvent toutes deux être inhibées avec les produits pharmaceutiques existants. De cette manière, des «collisions de train» ciblées peuvent être induites pour endommager la cellule tumorale. Ou en termes médicaux: la combinaison des deux médicaments entraîne des dommages à l’ADN et la mort cellulaire – très spécifiquement dans les tumeurs, tandis que les autres tissus restent inchangés.

« Dans des modèles murins de neuroblastome, nous avons pu réaliser une régression de la croissance tumorale en utilisant cette stratégie. Certains des animaux expérimentaux pourraient même être guéris avec le traitement combinatoire », Gabriele Büchel clarifie l’effet de cette « thérapie ».

Des essais cliniques déjà à l’horizon

Selon elle, les patients pourraient également bénéficier des connaissances acquises dans un proche avenir. «Les substances que nous utilisons sont toutes déjà disponibles dans le commerce. Les inhibiteurs d’Aurora A et d’ATR ainsi que les combinaisons que nous utilisons sont actuellement testés dans un certain nombre de modèles pratiques plus proches de la clinique. S’ils y réussissent, des essais cliniques pourraient commencer bientôt », annonce Büchel.

En plus du groupe de travail JMU, des équipes de recherche de la Charité à Berlin, des universités de Göttingen et de Zurich et de l’Institut de recherche sur le cancer de Londres ont participé à l’étude. Il a été financé par l’Aide allemande contre le cancer et le Conseil européen de la recherche.