Les chercheurs ont étudié l’effet de différentes mutations du SRAS-CoV-2 sur sa liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 à l’aide de simulations de dynamique moléculaire. Ils ont découvert que la mutation N439K du COVID-19 se lie plus fortement que la souche originale de Wuhan, ce qui peut avoir des implications pour des thérapies comme les anticorps monoclonaux.
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui sévit dans le monde est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Le domaine de liaison au récepteur des protéines de pointe présentes sur l’enveloppe du virus se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2), suivie de la fusion du virus avec la membrane de la cellule hôte. La protéine de pointe a deux sous-unités : S1, qui se lie aux cellules hôtes, et S2, qui joue un rôle dans la fusion membranaire.
Les anticorps immunisants produits par le système immunitaire de l’hôte ciblent la RBD et perturbent la liaison du virus à l’ACE2. Cependant, lorsqu’il y a des mutations dans la protéine de pointe, cela peut affecter l’efficacité des anticorps neutralisants. Actuellement, environ 930 mutations sont signalées dans le monde. Une mutation de ASP614 à GLY614 a rendu le virus plus infectieux, selon les rapports.
La plupart des stratégies en cours de développement pour lutter contre le virus de la même manière que les anticorps sont basées sur la séquence de protéines de pointe de la souche de référence de Wuhan. Des mutations faux-sens dans les coronavirus infectieux précédents comme le MERS et le SARS-CoV ont été observées pour devenir résistantes aux anticorps neutralisants pour la souche d’origine. Ainsi, des mutations dans le SRAS-CoV-2 peuvent également conduire à des souches résistantes aux traitements par anticorps en cours de développement. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller les mutations dans les souches de SRAS-CoV-2 en circulation pour développer de meilleures thérapies.
Simulation de la liaison du mutant SARS-CoV-2 avec ACE2
Des chercheurs de l’Institut de technologie de Harbin, en Chine, ont modélisé les complexes formés entre le RBD et l’ACE2 humain et les anticorps monoclonaux et ont rapporté leurs résultats.
Les auteurs ont comparé les complexes formés par le virus de type sauvage et le virus muté et ont effectué des simulations de dynamique moléculaire avec le schéma de surface mécanique moléculaire / Poisson-Boltzmann. Les mutations du SRAS-CoV-2 ont été observées principalement dans les régions à cadre ouvert de lecture (ORF), qui codent pour des protéines non structurales, une protéine de nucléocapside et une protéine de pointe. La protéine ORF3a, qui peut modifier l’environnement à l’intérieur de la cellule infectée et faire des trous sur les membranes de la cellule hôte, a un taux de mutation plus élevé en Amérique du Nord et en Océanie, et peut permettre au virus de mieux se propager.
Les auteurs ont constaté que les mutations n’étaient pas sur des sites uniques. Sur la protéine de pointe, le variant D614G était la mutation majoritaire, suivi par D936Y. La variante N439K, où l’asparagine au 439e site est remplacé par la lysine, est le plus dominant dans la protéine de pointe RBD.
Les simulations de dynamique moléculaire ont montré plus de changements de flexibilité dans la variante N439K, ce qui pourrait entraîner des réarrangements structurels dans le complexe SARS-CoV-2 RBD-ACE2 qui conduisent à une liaison plus forte. De plus, le complexe avec le virus muté forme plus de liaisons hydrogène que le complexe de type sauvage.
L’énergie de liaison du complexe N439K était également supérieure à celle du complexe de type sauvage. Cela suggère que le virus mutant a une association plus forte avec l’ACE2 humaine. La liaison plus forte pourrait être due au fait que le remplacement de l’asparagine par la lysine forme un nouveau pont salin dans le complexe avec l’ACE2 humaine, ce qui pourrait augmenter les interactions électrostatiques. En dehors de cette interaction, les complexes sont également liés par les interactions de van der Waals et l’énergie libre de solvatation polaire.
Le mutant N439K peut être résistant à certains anticorps monoclonaux
Bien que des études antérieures aient suggéré que les versions mutantes du virus pourraient être moins infectieuses, la liaison plus forte de ACE2 humain avec le mutant N439K suggère que cette souche mutante peut être plus infectieuse. La mutation N439K est complètement incluse dans les échantillons D614G, qui se sont révélés plus infectieux que la souche d’origine.
Les auteurs ont également réalisé des simulations du mutant N439K de complexes ACE2 humains avec deux anticorps monoclonaux neutralisants, REGN10987 et CB6. REGN10987 se lie aux régions CR2 et CR3 de la RBD où se trouve N439K, tandis que CB6 se lie à CR1 et CR2. L’analyse a indiqué que la mutation N439K diminuait la sensibilité aux anticorps CB6.
Bien que CB6 puisse neutraliser le mutant N439K, la souche était assez résistante aux anticorps REGN10987. Ainsi, alors que de nouvelles stratégies antivirales sont en cours de développement à partir de la souche de Wuhan, compte tenu des éventuelles mutations du SARS-CoV-2 qui pourraient devenir résistantes aux anticorps développés pour cette souche, «il est nécessaire de considérer l’impact des différentes mutations sur l’efficacité. d’anticorps neutralisants », écrivent les auteurs.