La mutation D614G est désormais la variante dominante de la pandémie mondiale de COVID-19

De multiples études montrent l'apparition de diverses mutations définissant différents clades du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Il est essentiel de surveiller les mutations nouvellement émergentes et l'aptitude des nouvelles souches pour maintenir une réponse efficace à la pandémie. Maintenant, une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l'Université de Hong Kong et publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020 montre qu'une variante significative caractérisée par la mutation D614G a une infectivité plus élevée, ce qui peut expliquer sa montée rapide en position dominante dans toutes les régions où elle a émergé.

La mutation D614G est celle où le résidu d'acide aspartique en position 614 est remplacé par la glycine. C'est à l'extrémité carboxy-terminale du domaine S1 de la protéine de pointe SARS-CoV-2. Ce mutant occupe une proportion croissante de variants détectés depuis fin février 2020, ce qui en fait actuellement le variant le plus couramment identifié dans de nombreuses régions du monde. Cela a conduit de nombreux chercheurs à émettre l'hypothèse qu'il est capable de se propager plus rapidement ou plus facilement par rapport au virus de type sauvage D614, peut-être en raison d'une croissance plus rapide ou d'une réplication virale plus rapide, ou d'un nombre de reproduction plus important.

Phylogénie globale du SRAS-CoV-2. L'arbre du maximum de vraisemblance a été déduit de l'alignement de 26 244 séquences du génome du SRAS-CoV-2 dans le monde avec une couverture de séquençage élevée, en utilisant le modèle de substitution GTR + CAT dans le programme FastTree. Plusieurs clades sont mis en surbrillance et leurs mutations associées sont indiquées entre parenthèses. Les pointes d'arbres correspondant aux séquences virales de différents continents sont annotées de différentes couleurs comme indiqué dans la boîte de légende des couleurs.

Phylogénie globale du SRAS-CoV-2. L'arbre du maximum de vraisemblance a été déduit de l'alignement de 26 244 séquences du génome du SRAS-CoV-2 dans le monde avec une couverture de séquençage élevée, en utilisant le modèle de substitution GTR + CAT dans le programme FastTree. Plusieurs clades sont mis en surbrillance et leurs mutations associées sont indiquées entre parenthèses. Les pointes d'arbres correspondant aux séquences virales de différents continents sont annotées de différentes couleurs comme indiqué dans la boîte de légende des couleurs.

De nombreuses études in vitro confirment l'augmentation de l'infectiosité de ce modèle. Les analyses phylogénétiques montrent également un phénomène appelé sélection de diversification en position 614, suggérant à nouveau que le D614G est plus infectieux. L'étude actuelle vise à évaluer son aptitude épidémiologique de cette variante en termes quantitatifs, en utilisant les données acquises à partir des données de surveillance COVID-19 et de séquençage de l'ARN pour avoir une idée de son degré d'infection par rapport aux autres souches.

D614 et G614 en co-circulation

Le traçage des relations phylogénétiques globales montre que la mutation G614 se trouve dans le clade avec le plus grand nombre de souches. Les chercheurs ont émis l'hypothèse cruciale qu'il s'agit de la seule mutation de ce clade associée à des taux de transmission virale plus élevés.

Sur cette base, ils ont analysé plus de 35000 séquences virales de la période entre le 24 décembre 2019 et le 8 juin 2020, qui comprenaient toutes la position d'intérêt dans le gène codant pour le pic. Ils ont identifié les grappes phylogénétiques de transmission locale au niveau national en utilisant les modèles de séquençage viral mondial.

Ils ont défini des grappes commençant par une ou un petit nombre d'introductions virales, avec au moins deux séquences répondant aux critères de l'étude. Dans certains pays, les deux variantes ont circulé ensemble dans des grappes locales pendant deux semaines ou plus. Cela inclurait au moins deux générations du virus si le temps de génération était de 5 à 7 jours en moyenne.

Tous les dix pays inclus dans cette analyse avaient une centaine de séquences en circulation au moins pendant cette période où deux souches ou plus étaient en circulation en même temps dans un cluster. Cette analyse comprenait donc environ 500 grappes de D614 et ~ 1 400 grappes de G614 parmi ~ 11 000 séquences.

Les chercheurs ont constaté qu'avec le temps, le rapport de la souche G614 à la souche D614 a augmenté pour devenir la souche dominante dans tous les pays.

Remise en forme de la transmission G614

Les chercheurs ont également comparé le nombre de reproduction de base et le temps moyen de génération des deux souches. Étant donné l'hypothèse que la souche D614 a un temps de génération moyen d'environ 5 jours, les chercheurs ont calculé que la souche G614 a un nombre de reproduction 31% fois plus élevé que la souche D614.

L'estimation ci-dessus est basée sur le nombre de cas confirmés, mais si les décès sont utilisés à la place, le résultat serait un nombre de reproduction 23% plus élevé.

Le temps de génération moyen de base est similaire pour les deux souches, cependant, en termes de cas confirmés et de décès confirmés. Cela correspond parfaitement à l'hypothèse et rejoint les observations recueillies concernant la proportion d'isolats G614 sur l'ensemble des pays de l'étude.

Les chercheurs ont également examiné les différences de nombre de reproduction selon les lieux géographiques. Ils ont constaté que les estimations étaient de 1,13 pour les États-Unis, de 1,53 pour le Royaume-Uni et de 1,30 pour les autres localités.

Ils ont ensuite ajusté leur analyse pour ignorer les séquences importées qui n'ont pas causé d'infections secondaires significatives. L'arbre phylogénétique mondial montre qu'il est possible qu'un grand nombre de cas de G614 importés au cours de la période d'étude soient arrivés de pays où l'épidémie était restée pour la plupart non détectée, mais c'était la souche dominante.

Ainsi, les chercheurs ont ensuite intégré les cas importés de G614 dans leur analyse de fitness en supposant que toutes les importations étaient constituées uniquement de G614. Ils ont ensuite estimé la force importée de l'infection au G614 en fonction de son rapport à l'incidence locale du COVID-19 – qui était inférieure à 0,0012 au Royaume-Uni.

L'importance de ceci est sa suggestion que l'augmentation de la proportion de G614 n'était pas due à des cas importés au Royaume-Uni. Si tel est le cas, l'estimation globale de 0,0172 pour les dix pays indique que l'augmentation du nombre et de la taille des grappes G614 était due à une réplication et une diffusion plus efficaces de cette souche par rapport à D614. C'était le cas même après ajustement pour la taille de la grappe ou la définition exacte utilisée pour tracer la phylogénie.

Comment le G614 Fitness affecte la transmission du SRAS-CoV-2

Les estimations ci-dessus indiquent que le seuil d'immunité du troupeau serait plus élevé pour G614 par rapport à D614, puisque, au rapport de base du nombre de reproduction de 1,31, il passerait de 50% à 62% pour un R0 de 2 et de 67% à 75% pour R0 de 3. Si la mobilité, la sensibilité et l'infectiosité sont prises en compte, cela se traduira par une estimation plus précise du seuil d'immunité du troupeau.

En bref, l'infectivité accrue de la souche G614 est seule responsable de son taux de transmission plus élevé.

Des études antérieures montrent que la souche G614 est entrée dans les pays européens plus tôt que l'Australie ou les États-Unis, et représentait environ 20% à 75% de toutes les infections début mars. Encore une fois, New York avait une importation antérieure de cette souche par rapport à l'État de Washington. En supposant le même temps de génération, cela indique que le nombre de reproduction de base était 25% plus élevé pour l'État de Washington. Cependant, le manque de co-circulation n'a pas permis d'estimer le fitness G614 pour l'État de New York.

L'étude suggère donc que la souche G614 a un taux de transmission environ un tiers plus élevé que la souche D614, ce qui a conduit à sa domination dans tous les pays qu'elle a atteint jusqu'à présent. En fait, elle est devenue la souche SRAS-CoV-2 prédominante en Europe dans les deux mois suivant son introduction.

Le taux de croissance du G614 est 21% plus rapide que celui du D614, et cela correspond également au taux de résurgence du virus dominant G614 à Pékin par rapport à la propagation du virus d'origine D614 dans la première vague, à 325 vs. 156 cas locaux pour la deuxième vague par rapport à la première vague, dans le même nombre de jours, et malgré les mesures de confinement serrées qui prévalent dans la ville.

Cependant, il est possible qu'un nombre plus important de cas bénins ait été détecté la deuxième fois en raison du taux plus élevé de tests communautaires à partir de juin. Il n'y a cependant aucune preuve d'une virulence plus élevée, et en fait, les analyses brutes montrent un pourcentage plus élevé de cas asymptomatiques, légers ou modérés dans la deuxième vague.

Implications

Le taux d'infectivité et de reproduction plus élevé signifie que les mesures préventives contre la souche D614 ne seront que 70% aussi efficaces contre la souche G614. Cela signifie que la couverture vaccinale et le seuil d'immunité du troupeau augmenteront considérablement avec la souche G614.

Bien sûr, il se pourrait que le R0 soit resté le même, mais la souche G614 a un temps de doublement plus court d'environ 20%, ce qui nécessite une recherche et un contrôle des contacts 20% plus rapides pour prévenir de futures épidémies. Cela ne changera pas la couverture vaccinale requise pour arrêter la pandémie, cependant, en raison du R0 inchangé.

Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour comprendre comment d'autres mutations dans les souches avec la mutation D614G affectent la transmissibilité et le temps de génération. Les estimations de l'adéquation s'appliquent uniquement à la co-circulation de ces deux souches et non si une seule nouvelle souche émerge ou est déjà la souche dominante, ni si trois souches ou plus circulent simultanément.

Les scientifiques concluent: «La mutation G614 confère un avantage de transmission par rapport au D614 de type sauvage. Notre méthode peut être facilement intégrée dans le système de surveillance COVID-19 actuel, pour fournir une évaluation épidémiologique efficace du potentiel de transmission des mutants émergents pour l'alerte précoce. »

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

La source

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