Le lithium est considéré comme l’étalon-or pour le traitement du trouble bipolaire (BD), mais près de 70% des personnes atteintes de BD n’y répondent pas. Cela les expose à un risque de sautes d’humeur débilitantes, potentiellement mortelles. Des chercheurs de l’Institut Salk ont découvert que le coupable pouvait résider dans l’activité génique – ou son absence.
Une nouvelle étude dirigée par le professeur Salk et le président Rusty Gage, qui a été publiée dans la revue Psychiatrie moléculaire le 4 janvier 2021, montre qu’une diminution de l’activation d’un gène appelé LEF1 perturbe la fonction neuronale ordinaire et favorise l’hyperexcitabilité dans les cellules cérébrales – une caractéristique de la BD. Les travaux pourraient déboucher sur une nouvelle cible médicamenteuse pour la BD ainsi qu’un biomarqueur pour la non-réactivité du lithium.
Seul un tiers des patients répondent au lithium avec disparition des symptômes. Nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires de la résistance au lithium, ce qui bloquait le traitement au lithium chez les non-répondeurs. Nous avons constaté que LEF1 était déficient en neurones dérivés de non-répondeurs. Nous avons été ravis de voir qu’il était possible d’augmenter LEF1 et ses gènes dépendants, ce qui en fait une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique dans la BD. «
Renata Santos, co-première auteure, collaboratrice de recherche Salk, Salk Institute for Biological Studies
L’étude s’appuie sur les conclusions antérieures de l’équipe, qui ont rapporté que les neurones des personnes atteintes de BD qui ne répondent pas au lithium sont plus gros, se déclenchent différemment (sont plus facilement stimulés ou hyperexcitables) et ont un flux de potassium accru.
Les sujets de l’étude actuelle de l’équipe comprenaient des répondants au lithium, des non-répondants et des personnes sans BD (témoins). En utilisant des méthodes de cellules souches, les chercheurs ont cultivé des neurones à partir des cellules sanguines des sujets et ont comparé la disposition génétique et le comportement des neurones pour les trois groupes.
Ils ont examiné de nombreux gènes dans tous les domaines, mais LEF1 s’est démarqué comme l’un des plus différents chez les non-répondeurs. Normalement, LEF1 joue un rôle décisif dans la fonction neuronale en s’associant à une autre protéine appelée bêta-caténine. L’appariement active généralement d’autres gènes qui régulent le niveau d’activité dans le neurone. Dans les neurones témoins ou répondeurs, le lithium permet à la bêta-caténine de s’associer au LEF1. Mais chez les non-répondants, le lithium est inefficace car les niveaux de LEF1 sont trop bas pour que l’appariement se produise, il n’y a donc pas de régulation de l’activité cellulaire.
Lorsque l’équipe a administré de l’acide valproïque, un traitement souvent utilisé pour les non-répondeurs, les mesures ont montré des niveaux accrus de LEF1 et l’activation des autres gènes pertinents. Et lorsque l’équipe a fait taire le gène LEF1 dans les neurones témoins, ils ont constaté que les gènes associés n’étaient pas activés. Ensemble, ces résultats indiquent le rôle critique de LEF1 dans le contrôle de l’hyperexcitabilité neuronale.
«Lorsque nous avons réduit au silence le gène LEF1, les neurones sont devenus hyperexcitables», explique Shani Stern, co-première auteur de l’étude et chercheuse invitée chez Salk. «Et lorsque nous avons utilisé l’acide valproïque, l’expression de LEF1 a augmenté et nous avons réduit l’hyperexcitabilité. Cela montre qu’il existe une relation causale, et c’est pourquoi nous pensons que LEF1 peut être une cible possible pour un traitement médicamenteux.
LEF1 peut également aider les chercheurs à développer un test de dépistage de la réactivité. Actuellement, les cliniciens ne peuvent déterminer si un patient répond au lithium qu’en administrant un traitement complet, ce qui pourrait prendre un an. Désormais, l’activité modérée du LEF1 peut être un indicateur qu’un patient ne répondra pas au lithium, ce qui permet une approche plus rapide et plus efficace du traitement.
Les membres de l’équipe envisagent déjà les prochaines étapes. Il s’agit notamment d’examiner d’autres types de cellules, comme les astrocytes et les neurones GABAergiques, pour comprendre le réseau neuronal bipolaire dans son ensemble; identifier d’autres gènes qui pourraient être bénéfiques pour les non-répondeurs; et trouver d’autres médicaments qui peuvent activer LEF1.
«LEF1 fonctionne de différentes manières dans différentes parties du corps, vous ne pouvez donc pas simplement l’allumer partout», explique Carol Marchetto, co-auteur correspondante et collaboratrice de recherche Salk. « Vous voulez être plus précis, soit en activant LEF1 sur une base ciblée, soit en activant des gènes en aval qui sont pertinents pour la non-réponse au lithium. »
La source:
Institut Salk d’études biologiques
Référence du journal:
Santos, R., et al. (2021) Une expression déficiente de LEF1 est associée à une résistance au lithium et à une hyperexcitabilité dans les neurones dérivés de patients atteints de troubles bipolaires. Psychiatrie moléculaire. doi.org/10.1038/s41380-020-00981-3.
