La chimiothérapie attaque toutes les cellules de notre corps et pas seulement les cellules cancéreuses, c’est pourquoi les patients subissant le traitement subissent souvent des effets secondaires tels que faiblesse physique, perte de cheveux et nausées. Cependant, comme les cellules cancéreuses se divisent et se propagent plus rapidement que la plupart des cellules normales, les cellules cancéreuses sont plus sensibles à la chimiothérapie, qui tue les cellules en inhibant leur capacité à se propager. La chimiothérapie cible et endommage souvent l’ADN de sorte que les cellules cancéreuses ne peuvent plus répliquer leur génome, qui est le processus de copie de l’information génétique, et arrêter la croissance et mourir.
Cependant, les cellules cancéreuses peuvent trouver des moyens d’échapper à la chimiothérapie. Lorsqu’elles sont attaquées par chimiothérapie, les cellules – y compris les cellules cancéreuses – tentent de réparer ou de contourner les dommages.
Un groupe de chercheurs de la Faculté de la santé et des sciences médicales de l’Université de Copenhague essaie de comprendre comment les cellules réparent ou contournent les lésions induites par la chimiothérapie, dans l’espoir de fournir de nouvelles méthodes pour inhiber ces processus de réparation et rendre la chimiothérapie plus efficace.
Dans un nouveau travail de collaboration avec différents laboratoires du Center for Protein Research, le professeur associé Julien Duxin et son groupe ont révélé une protéine qui semble jouer un rôle essentiel dans le recrutement de facteurs clés de réparation et de signalisation de l’ADN. S’ils ont raison, la découverte pourrait être importante pour un futur traitement de chimiothérapie.
Nous avons trouvé des preuves solides que la protéine RFWD3 est responsable de l’orchestration de la réparation de différentes lésions d’ADN induites par la chimiothérapie. Si nous pouvons inhiber cette protéine, nous pourrions potentiellement empêcher les cellules de tolérer les lésions d’ADN, ce qui pourrait conduire à une chimiothérapie plus efficace à l’avenir. «
Julien Duxin, chef de groupe, Centre de recherche sur les protéines de la Fondation Novo Nordisk
Découvrir le manque de connaissances
Les résultats, publiés dans Cellule moléculaire, est l’aboutissement de trois années de recherche au sein du groupe Duxin. Le groupe se concentre sur la compréhension des principes de base de la réplication de l’ADN et de la réparation de l’ADN qui permettent aux cellules de réparer des lésions génomiques comme celles induites par la chimiothérapie, explique Julien Duxin.
«Depuis les années 1950 et les travaux pionniers de Sydney Farber, nous traitons des patients cancéreux avec différents types d’agents chimiothérapeutiques. Ce sont des agents extrêmement toxiques, qui ont été approuvés en clinique car ils sont efficaces pour tuer les cellules cancéreuses. Mais la vérité est que nous ne savons toujours pas comment les cellules peuvent réparer les dommages causés par le traitement. C’est un énorme manque de connaissances, que nous essayons de combler avec notre recherche fondamentale », dit-il.
En utilisant des extraits d’œufs de grenouilles africaines, qui contiennent les mêmes facteurs de réparation que ceux présents dans nos cellules, le groupe a pu identifier la protéine RFWD3 comme un coordinateur critique des événements de réparation qui se produisent lorsque les cellules se répliquent à travers des lésions d’ADN.
Le groupe a observé que l’absence de protéine conduit à un profond défaut de recrutement des composants nécessaires pour réparer et tolérer les dommages.
«La réparation des lésions d’ADN est une séquence complexe d’événements multiples. Notre objectif est d’identifier les protéines à chaque événement, qui sont essentielles pour réaliser ce type de réparation », précise Julien Duxin.
On sait peu de choses sur le fonctionnement de la réparation pour différents types de dommages à l’ADN. Le groupe essaie maintenant de mettre en place des systèmes simples pour qu’il devienne possible d’étudier moléculaire comment ces dommages sont réparés, explique Julien Duxin.
«Nous avons très peu de connaissances sur la manière dont la plupart de ces lésions causées par la chimiothérapie sont réparées à l’intérieur de nos cellules. Nous mettons en place différents systèmes modèles pour étudier cela en détail et identifier les enzymes clés essentielles à ce processus. Et en connaissant ces enzymes clés, nous obtenons également des cibles clés que les entreprises peuvent viser à inhiber », dit-il.
La source:
Université de Copenhague La Faculté de la santé et des sciences médicales
Référence du journal:
Gallina, moi, et al. (2020) L’ubiquitine ligase RFWD3 est nécessaire pour la synthèse de l’ADN de translesion. Cellule moléculaire. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.029.