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La combinaison produit des cellules T à mémoire centrale plus prolifératives et durables pour la thérapie cellulaire

Le traitement des cellules T récoltées chez un patient avec une combinaison d'un médicament épigénétique et d'une cytokine tout en développant les cellules en laboratoire les reprogramme en un type de cellules T plus fort qui persiste plus longtemps que ses camarades, des chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Rapport du Center in Cancer Immunology Research, un journal de l'American Association for Cancer Research.

L'équipe a découvert que la combinaison de panobinostat et d'interleukine-21 convertit les cellules T effectrices à expansion moins vigoureuse qui attaquent les cellules cancéreuses en un type de cellules T à mémoire centrale plus proliférant et durable capable de s'auto-renouveler.

Les lymphocytes T à mémoire centrale font presque tout ce que vous voulez – ils persistent car ils ont une capacité réplicative et proliférative élevée, et ils ont une capacité de destruction cellulaire inductible, donc ce qu'ils voient, ils tuent très bien. « 

Cassian Yee, M.D., auteur principal, professeur d'oncologie médicale du mélanome

Le manque de persistance est l'une des principales raisons pour lesquelles les thérapies cellulaires impliquent la récolte, l'expansion et, dans certains cas, la modification génétique des cellules T d'un patient avant de les renvoyer pour attaquer le cancer, échoue, dit Yee.

« Produire plus de cellules T de mémoire centrale in vitro peut relever ce défi de persistance et augmenter l'efficacité des thérapies cellulaires », note Yee. Des essais cliniques seront nécessaires pour faire avancer les résultats de son équipe dans les lignées de cellules T humaines. L'IL-21 et le panobinostat sont tous deux facilement disponibles.

Les thérapies cellulaires actuelles incluent les cellules T chimériques des récepteurs d'antigènes – génétiquement modifiées pour attaquer une cible spécifique et utilisées pour traiter les cancers du sang des cellules B – et les leucocytes infiltrant les tumeurs récoltés à partir de tumeurs utilisées pour traiter le mélanome. Les deux techniques sont en cours d'essais cliniques pour traiter d'autres types de cancer. Yee et ses collègues mettent au point une autre technique, les cellules T endogènes, qui identifie et récolte les cellules T attaquant les tumeurs dans le sang. Les trois techniques reposent sur l'expansion des cellules T en laboratoire avant de les réinjecter aux patients.

Les thérapies cellulaires produisent principalement des cellules T effectrices CD8 positives qui sont entièrement différenciées pour attaquer les cellules portant des antigènes spécifiques. Yee, premier auteur Junmei Wang, Ph.D., instructeur en oncologie médicale du mélanome, et ses collègues ont montré que la thérapie combinée reprogrammait ces cellules T effectrices en cellules de mémoire centrale.

Lancement de CD28 stimulant les lymphocytes T

Leurs recherches ont confirmé que l'IL-21 active STAT3, une protéine qui se connecte ensuite à la région promotrice du gène codant pour la protéine stimulatrice des lymphocytes T CD28, déclenchant CD28.

Leur équipe a découvert que dans les cellules effectrices T, ce processus est bloqué par les protéines histones qui s'entrelacent avec l'ADN pour former la chromatine. Ce statut « fermé » de la chromatine couvre les régions promotrices sur CD28 que STAT frappe pour l'activer.

Les groupes acétyle qui se connectent aux protéines histones provoquent un statut plus «ouvert» pour la transcription des gènes. Des médicaments appelés inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) protègent la connexion du groupe acétyle et permettent aux facteurs de transcription de se connecter aux régions promotrices des gènes pour les activer.

L'équipe a traité des lignées de cellules T humaines avec le vorinostat inhibiteur HDAC et IL-21. Avec le vorinostat relâchant la chromatine, STAT3 généré par IL-21 a activé le CD28, entraînant une expansion des cellules T portant les marqueurs des cellules T de la mémoire centrale. Les marqueurs principaux sont l'expression de CD28 et CD62L.

Une deuxième série d'expériences utilisant le panobinostat inhibiteur HDAC, qui est moins toxique pour les cellules T que le vorinostat, a produit une expansion encore plus forte des cellules T de la mémoire centrale. La combinaison a été donnée au début des procédures d'expansion des cellules T.

Pour confirmer davantage les propriétés de la mémoire centrale des cellules traitées, l'équipe a évalué l'expression des gènes impliqués dans la différenciation des cellules T et a constaté que l'expression des gènes de différenciation de la mémoire centrale était fortement exprimée sur les cellules de mémoire centrale identifiées générées par la combinaison.

Une demande de brevet a été déposée sur la base de cette recherche, qui est gérée conformément aux politiques de MD Anderson en matière de conflits d'intérêts.

La source:

Université du Texas M. D. Anderson Cancer Center

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