Guerre des sucres – les œstrogènes offrent une protection contre le COVID-19

Alors que la pandémie de COVID-19 continue de menacer la santé mondiale, les scientifiques ont noté que le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère infecte les hommes avec une fréquence et une gravité plus élevées et un taux de mortalité plus élevé.

Maintenant une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en juillet 2020 rapporte que les hormones sexuelles pourraient affecter la fonction de la protéine de fusion qui dépend du récepteur ACE2 humain, empêchant ainsi l'entrée du virus dans la cellule hôte. Il est démontré que cela est médié par des interactions moléculaires entre la protéine de pointe virale et le récepteur ACE2. La découverte pourrait encourager l'utilisation potentielle des œstrogènes pour traiter les patients atteints de COVID-19.

Des recherches antérieures ont montré que la protéine de pointe était capable d'évasion immunitaire et de liaison au récepteur cible via son enveloppe fortement glycosylée. Cela lui permet de faciliter l'entrée réussie du virus dans la cellule hôte.

Les glycanes améliorent l'affinité ACE2 pour Spike RBD

Les chercheurs ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire (MDS) pour révéler que la liaison des glycanes au récepteur ACE2 augmente l'affinité des protéines de pointe pour lui via des interactions entre les glycanes et d'autres glycanes, des glycanes avec des protéines, ainsi que par des liaisons hydrogène et hydrophobes. Ils montrent que le glycane ACE2 à N322 et N546 interagit avec les glycanes sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe à N165 et N343.

Les glycanes continuent d'afficher une affinité élevée et inchangée pour les molécules d'ancrage à forte charge négative, comme la protéine ACE2, ainsi que pour la protéine S avec sa charge polaire élevée. Cela pourrait signifier que la liaison du pic RBD-ACE2, ainsi que l'infection cellulaire, sont médiées par une fixation de surface à la suite de telles interactions et forces électrostatiques.

Par la suite, ils ont évalué l'effet de la glycosylation du récepteur ACE2 sur l'entrée virale via le pic RBD dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) en culture, en explorant une gamme de sucres. Ils ont confirmé que presque toutes les cellules traitées au sucre avaient une glycosylation accrue et une entrée de S-RBD améliorée de huit fois par rapport aux cellules cultivées dans des milieux à faible teneur en sucre. Ainsi, les résidus attachés au sucre autour de la poche au sommet de la molécule ACE2 peuvent améliorer la liaison par le pic RBD.

Bases moléculaires du complexe protéique glycosylé hACE2 et SARS-CoV-2 Spike. (a) Représentation de la surface de la membrane 3D de ACE2 glycosylé en complexe avec la protéine SARS-CoV2 Spike. (b) Gros plan sur l'environnement d'interaction entre ACE2 et le trimère S-RBD. (c) Le panneau de gauche montre les interactions glycane-glycane entre ACE2 (surface violet foncé) et S-RBDc (surface violet clair). Le panneau de droite montre que les contacts glycane-glycane n'affectent pas leurs propriétés de potentiels électrostatiques moléculaires (MPE). L'échelle d'énergie allant de -0,075 μa (rouge) à 0,075 μa (bleu). (d) Le glycane ACE2 en N53 forme un contact glycane-protéine avec des résidus sur les protéines S-RBDa et S-RBDc. (e) La glycosylation ACE2 induit la formation de liaisons hydrogène qui engage l'hélice α1 dans la liaison avec de multiples résidus sur le S-RBDc. (f) Des interactions hydrophobes se produisent entre ACE2 à T334 et plusieurs résidus sur le S-RBDc. (g) Immunoblot montrant l'expression de l'ACE2 humaine glycosylée et non glycosylée dans des HUVEC traités avec des saccharides différents. Les cellules traitées au glucose ont présenté la plus grande internalisation de la S-RBD recombinante. La quantification des niveaux de protéines de trois expériences répliquées est montrée. Test T de Student, 2 queues. Les graphiques à barres sont présentés sous forme de moyenne avec des barres d'erreur (± ET).

Bases moléculaires du complexe protéique glycosylé hACE2 et SARS-CoV-2 Spike. (a) Représentation de la surface de la membrane 3D de ACE2 glycosylé en complexe avec la protéine SARS-CoV2 Spike. (b) Gros plan sur l'environnement d'interaction entre ACE2 et le trimère S-RBD. (c) Le panneau de gauche montre les interactions glycane-glycane entre ACE2 (surface violet foncé) et S-RBDc (surface violet clair). Le panneau de droite montre que les contacts glycane-glycane n'affectent pas leurs propriétés de potentiels électrostatiques moléculaires (MPE). L'échelle d'énergie allant de -0,075 μa (rouge) à 0,075 μa (bleu). (d) Le glycane ACE2 en N53 forme un contact glycane-protéine avec des résidus sur les protéines S-RBDa et S-RBDc. (e) La glycosylation ACE2 induit la formation de liaisons hydrogène qui engage l'hélice α1 dans la liaison avec de multiples résidus sur le S-RBDc. (f) Des interactions hydrophobes se produisent entre ACE2 à T334 et plusieurs résidus sur le S-RBDc. (g) Immunoblot montrant l'expression de l'ACE2 humaine glycosylée et non glycosylée dans des HUVEC traités avec des saccharides différents. Les cellules traitées au glucose ont présenté la plus grande internalisation de la S-RBD recombinante. La quantification des niveaux de protéines de trois expériences répliquées est montrée. Test T de Student, 2 queues. Les graphiques à barres sont présentés sous forme de moyenne avec des barres d'erreur (± ET).

Les œstrogènes réduisent la glycosylation et l'expression membranaire de l'ACE2

Deuxièmement, ils ont examiné comment l'estradiol et un œstrogène végétal alimentaire, le S-equol, affectaient la structure et la fonction du récepteur ACE2. Ils ont trouvé trois régions du récepteur impliquées dans la liaison du virus, toutes entourées de manière dense de glycanes. Ces glycanes interagissent avec l'estradiol et le S-équol, qui stabilisent les structures hélicoïdales sous-jacentes via des interactions physiques. Cette liaison réduit l'énergie libre et l'énergie d'interaction entre le RBD et la molécule ACE2.

Lorsque d'autres molécules d'oestrogène interagissent avec la poche hydrophobe entourant le résidu T334, l'énergie diminue de 12%, ce qui pourrait empêcher la liaison RBD-ACE2. Les œstrogènes interagissent également avec les interactions glycane-protéine se produisant entre l'ACE2 et la RBD. Ces interactions entre les œstrogènes et divers glycanes réduisent le potentiel électrostatique moléculaire et diminuent l'adhésion du S-RBD et de l'ACE2.

Ici, les œstrogènes agissent comme des ligands ACE2 car ils peuvent se lier à la cavité de liaison à haute énergie au sommet de la molécule ACE2 pour stabiliser sa conformation et peut-être améliorer son entrée dans la cellule. En utilisant les mêmes HUVEC, ils ont découvert que les cellules traitées avec des œstrogènes présentaient une diminution de l'ACE2 sur la membrane parce que les œstrogènes augmentent le taux d'internalisation et de dégradation de l'ACE2 via l'endocytose. Ainsi, les œstrogènes réduisent la glycosylation de l'ACE2 et l'expression membranaire dans les cellules traitées, confirmées par l'administration intratrachéale d'œstrogènes chez les rats mâles.

Les œstrogènes bloquent l'entrée du SRAS-CoV-2 dans la cellule hôte

Les chercheurs ont également découvert que les œstrogènes empêchent la liaison de l'ACE2-RBD en raison de la baisse de l'énergie libre et de l'augmentation de la stabilité de l'ACE2 suite à ses interactions avec les molécules d'œstrogènes. Lorsque l'estradiol est impliqué, on a observé que la RBD se déplaçait latéralement, réduisant le nombre de résidus qui entrent en contact avec le récepteur et supprimant le contact au niveau des résidus glycosylés clés sur le récepteur ACE2.

Le S-equol interagit avec 145 résidus sur la surface du récepteur, tandis que l'estradiol interagit avec 66. Puisque l'ACE2 a tendance à se lier aux molécules polaires et en particulier aux électrophiles, la présence d'une faible charge négative avec quelques groupes polaires sur les molécules d'oestrogène augmente leur tendance. pour lier ACE2, empêchant ainsi les résidus qui participent à la liaison S-RBD. L'estradiol et le S-équol ont réduit le contact atomique de 80% et 65%, respectivement, réduisant la surface spécifique sur le récepteur disponible pour la liaison du S-RBD.

Dans le test HUVEC, ils ont constaté que les œstrogènes à des concentrations élevées ou faibles réduisaient l'entrée de pointe de RBD dans la cellule hôte de 90% ou plus, et cela peut être un moyen par lequel ces hormones protègent les femmes et celles qui ont un apport élevé en phytoestrogène contre un COVID sévère. 19.

Les œstrogènes préviennent l'infection respiratoire par le SRAS-CoV-2

En utilisant des souris mâles, traitées avec des œstrogènes intratrachéaux pendant 24 heures et exposées à la protéine SARS-CoV-2, les chercheurs ont trouvé une affinité nettement réduite de ACE2 pour le pic viral RBD lors d'une administration intratrachéale. Cela a entraîné une augmentation des concentrations de la protéine virale à la surface des cellules pulmonaires, indiquant un échec de l'internalisation et, par conséquent, un blocage de l'infection virale.

Implications et applications

Les chercheurs soulignent que l'augmentation de la glycosylation du récepteur ACE2 dans un environnement riche en sucre a provoqué une augmentation de l'entrée de S-RBD dans la cellule in vitro, ce qui pourrait en partie expliquer pourquoi les personnes atteintes de diabète courent un risque accru de maladie grave et de décès par COVID- 19. Deuxièmement, l'utilisation de l'œstrogène naturel prédominant chez l'homme et du phytoestrogène alimentaire aide à découvrir le mécanisme de protection contre le virus chez les femmes et les populations à forte consommation de ces œstrogènes végétaux.

Des études antérieures ont montré les effets protecteurs similaires des œstrogènes contre d'autres infections virales, notamment Ebola, l'hépatite et le VIH. Les taux plus faibles d'œstrogènes chez les femmes après la ménopause pourraient être l'une des raisons de l'augmentation de la gravité dans ce groupe de patients COVID-19.

Les chercheurs concluent: «Nous fournissons une base moléculaire qui aide à élucider l'effet protecteur potentiel des œstrogènes chez les femmes infectées par le virus SARS-CoV-2, ce qui pourrait éclairer le développement de futures mesures thérapeutiques.

Ceux-ci pourraient inclure des anticorps bloquants conçus à l'instar des œstrogènes, des composés œstrogéniques eux-mêmes et des vaccins.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

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