Essai néerlandais sur le plasma convalescent dans COVID-19 interrompu

Il existe de nombreuses opinions différentes dans la communauté médicale et scientifique plus large quant à ce qui fonctionne et ne fonctionne pas concernant la prise en charge des patients COVID-19. Maintenant, un essai récent publié sur le serveur de préimpression medRxiv * en juillet 2020, une majorité de patients hospitalisés COVID-19 avaient un titre élevé d'anticorps neutralisants, au moment de l'admission, dans les 10 jours suivant la maladie symptomatique.

Étude: Plasma convalescent pour COVID-19. Un essai clinique randomisé. Crédit d'image: pirke / Shutterstock

Thérapies prometteuses dans COVID-19

Les chercheurs dans des essais récents ont décrit un effet salutaire de la dexaméthasone corticostéroïde sur le taux de mortalité chez ces patients, probablement en raison de ses effets anti-inflammatoires. Le remdesivir a également été montré dans une étude récente pour réduire le temps de récupération, ainsi que pour d'autres médicaments et anticorps tels que la ribavirine, l'association lopinavir-ritonavir et l'interféron bêta-1b.

Il existe des problèmes importants avec ces médicaments, notamment le manque de preuves adéquates quant à leur efficacité, leur manque de disponibilité et leur coût relativement plus élevé. Ainsi, l'utilisation de plasma convalescent (CP) est à l'étude dans de nombreuses études.

Les éclosions antérieures de SRAS et de MERS ont également vu l'utilisation de PC pour traiter les personnes touchées. Les preuves précliniques sont sans aucun doute en faveur de l'utilisation de cette modalité pour le traitement des infections à coronavirus humain, mais de grands essais suffisamment puissants n'ont pas encore été menés.

L'étude: le plasma convalescent dans COVID-19

Les chercheurs ont donc réalisé la présente étude, en supposant que l'efficacité de la PC est due à la réduction directe du titre viral en neutralisant les anticorps. Cela signifie que le bénéfice ne peut se produire que si le patient traité a une réponse en anticorps inadéquate.

La sécurité du CP est une autre question à explorer. L'étude ConCOVID était prévue pour découvrir l'impact de la PC sur le taux de mortalité des patients COVID-19 lorsqu'ils sont administrés tôt au cours du séjour à l'hôpital. À ce stade, les connaissances étaient rares sur le moment réel où les anticorps neutralisants se sont développés, et les patients n'étaient pas censés avoir des niveaux détectables de ces anticorps au moment de l'admission.

Caractéristiques du patient et du donneur

Le procès a été réalisé dans 14 hôpitaux aux Pays-Bas, à partir du 8 avril 2020. Tous les patients étaient âgés de 18 ans ou plus et ont subi un test positif de réaction en chaîne par transcriptase inverse et polymérase (RT-PCR) pour le SRAS-CoV-2 au cours des 96 heures précédentes. Il y avait 86 patients qui ont participé à l'étude.

Les 100 donneurs qui ont contribué à la PC se sont rétablis d'une infection à COVID-19 confirmée par RT-PCR, n'ont présenté aucun symptôme pendant 14 jours ou plus et le plasma utilisé contenait des anticorps neutralisants spécifiques au virus, comme l'a confirmé un test de neutralisation par réduction de la plaque ( PRNT) avec un titre de 1:80 ou plus. La plupart des donneurs étaient plus jeunes que les patients et l'évolution de la maladie dans leur cas était généralement plus douce.

Chaque patient a reçu le plasma avec le titre de PRNT le plus élevé disponible au moment de l'entrée dans l'étude. Les patients ont été assignés au hasard pour recevoir ou ne pas recevoir de PC. S'il n'y a pas eu de réponse clinique et si la PCR est restée positive après 5 jours, une deuxième dose a été administrée à ce stade.

Tous les patients des deux groupes ont reçu des médicaments approuvés comme la chloroquine, l'antibiotique azithromycine, les antiviraux lopinavir / ritonavir, l'inhibiteur de l'IL-6 tocilizumab et l'inakinra inhibiteur de l'IL-1R.

La gravité de la maladie a été notée en utilisant le score ordinal de l'OMS à trois points, jour 1, 15 et jour 30. Les prélèvements de sérum et nasopharyngés ont été testés par RT-PCR à plusieurs reprises.

Les patients étaient principalement des hommes, avec un âge moyen de 63 ans. Sur le total, 13 étaient gravement malades et ont été directement admis dans l'unité de soins intensifs (USI) et mis sous ventilation mécanique.

Titres d'anticorps hautement spécifiques

Parmi les échantillons de sang prélevés à l'entrée, 53/66 ont montré la présence d'anticorps spécifiques contre le virus. Le titre PRNT50, mesuré dans 56 échantillons, était supérieur à 1:20 dans 44 d'entre eux, soit près de 80%. Le titre médian de PRNT dans tous les échantillons mesurés était similaire à celui trouvé dans la population de donneurs. Le titre médian des unités plasmatiques réellement utilisées chez les patients était supérieur à celui mesuré chez les patients lors de l'inscription.

En bref, les enquêteurs ont examiné 37 autres échantillons de patients atteints de COVID-19. Tous les échantillons avaient été collectés dans les 3 jours suivant l'admission. L'âge, le sexe et la durée des symptômes de ces patients étaient comparables à ceux de l'étude ConCOVID. Là encore, environ 70% des patients avaient des anticorps contre le virus, tandis qu'environ 62% avaient un rapport Ig supérieur à 10 ou une puissante capacité de neutralisation.

Les chercheurs ont également voulu voir si l'administration de CP accélérait l'augmentation des anticorps neutralisants avec le temps. Ils ont comparé les titres PRNT50 au jour 7 avec ceux au jour 1 sur 9 patients dont les titres étaient inférieurs à 1: 160 au début. Tous ont montré une multiplication par quatre du titre au cours de cette période.

Il n'y a eu aucune amélioration significative des chances de décès ou de maladie grave chez les patients traités par PC. Ce traitement n'a pas réduit le temps de sortie, alors qu'il n'y a eu aucun effet indésirable grave.

Le suivi chez tous les patients, au moment où ces décès ont été enregistrés, avait duré au moins 15 jours, alors qu'il était respectivement de 30 jours et 60 jours chez 75 et 32 ​​patients.

Qu'est-ce qui ne va pas avec les études actuelles sur l'utilisation des PC?

Les chercheurs commentent: « Les observations que nous avons faites sur les titres d'anticorps chez les patients et les donneurs, nous ont convaincus qu'une refonte complète de l'étude était nécessaire et ne pouvait pas être résolue avec une modification substantielle de l'étude. » En conséquence, l'étude a été interrompue prématurément, car l'administration de CP chez les patients qui avaient déjà des niveaux élevés d'anticorps neutralisants n'était pas attendue.

L'étude met en garde contre la réalisation d'études similaires sans avoir d'abord testé les anticorps au moment de l'inclusion. Deuxièmement, ils soulignent que seulement 40% des donneurs avaient des titres neutralisants élevés traversant 1: 320, probablement en raison d'une évolution plus douce de la maladie. Il est connu que les anticorps dans le plasma sont dilués dix fois ou plus lorsqu'ils sont administrés à un adulte. Cela signifie que le titre doit être adéquat.

Cependant, la plupart des essais actuels ne mesurent pas la capacité de neutralisation du plasma du donneur, bien qu'il s'agisse de l'étalon-or. Certains dépendent d'un test ELISA positif, tandis que d'autres ne parviennent pas du tout à détecter la présence d'anticorps.

L'effet de la PC peut être indépendant du titre des anticorps neutralisants, provoqué par son effet inhibiteur ou modulateur sur l'inflammation et la réponse immunitaire. Cependant, cela peut ne pas être le cas chez ces patients car l'immunomodulation ne se produit que lorsque l'Ig est utilisée à des doses dix fois supérieures à celles trouvées dans 300 ml de plasma.

Implications et applications futures

L'étude actuelle suggère que lorsqu'un ELISA Wantai pour le virus est positif avec un rapport OD à 10 ou plus, le titre PRNT50 est de 1:80 ou plus. Cela signifie que si le PRNT50 n'est pas mesuré, le donneur aura au moins un titre respectable d'anticorps neutralisant.

Une autre façon possible d'éviter de recruter des donneurs avec de faibles taux d'anticorps consiste à ne prendre que ceux qui ont une maladie grave et à utiliser des Ig hyperimmuns préparées à partir de plasma de convalescence groupé, ou à séparer uniquement des anticorps spécifiques ayant une capacité de neutralisation élevée.

En bref, l'étude conclut: «La majorité des patients de l'étude ConCOVID avaient déjà des titres élevés d'anticorps neutralisant le virus lors de leur inscription à l'étude. Cette observation devrait inciter les enquêteurs à reconsidérer la conception des études actuelles sur le plasma convalescent pour le traitement des patients atteints de COVID-19. »

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

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