Le Dr Chad Mirkin, directeur de l'Institut international de nanotechnologie, s'entretient avecMa CliniqueLife Science sur l'utilisation des acides nucléiques sphériques (SNA) dans les vaccinations et les traitements des maladies, et ce qu'ils montrent sur l'importance de la structure dans le développement pharmaceutique.
Sommaire
Que sont les acides nucléiques sphériques (SNA)?
Les acides nucléiques sphériques (SNA) sont des structures qui sont fabriquées en prenant des nanoparticules et en synthétisant de courts extraits d'ADN ou d'ARN qui se terminent par des groupes qui peuvent se lier chimiquement aux particules. Dans des conditions appropriées, vous pouvez charger les courts extraits d'ADN ou d'ARN sur la surface des particules afin qu'ils adoptent la forme du noyau central des particules.
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Quelles propriétés rendent les SNA utiles pour la recherche et le développement médical?
Ce qui est vraiment intéressant à propos d'un SNA, c'est que, sur une base de séquence, il a naturellement des propriétés complètement différentes de son cousin linéaire. Il interagit avec les systèmes biologiques de manière complètement différente.
Par exemple, si vous donnez des acides nucléiques linéaires aux cellules humaines, ils les rejetteront. La raison derrière cela est que la membrane cellulaire est chargée négativement et l'ADN est également chargé négativement.
Cependant, si vous prenez ce même ensemble de brins d'ADN et les disposez sous forme d'acide nucléique sphérique, non seulement ils entrent, ils entrent mieux que tout ce que l'homme connaît.
Ceci est une observation intéressante. La raison en est qu'il existe des récepteurs à la surface des cellules qui reconnaissent les oligonucléotides groupés sous la forme de l'acide nucléique sphérique. Ces récepteurs, appelés récepteurs piégeurs, les localisent sur la membrane cellulaire et facilitent ensuite un processus appelé endocytose médiée par les cavéoles.
Une fois internalisés, vous pouvez ensuite utiliser ces structures pour effectuer des mesures à l'intérieur des cellules. Vous pouvez également les utiliser pour réguler ce que font les cellules. Vous pouvez les utiliser dans des approches de régulation des gènes, vous pouvez les utiliser comme agents immunostimulateurs et vous pouvez les utiliser pour développer de nombreux outils analytiques et des thérapies possibles.
Comment exploiter ces propriétés dans la création de vaccins à base de SNA?
Avec un vaccin, vous avez deux composants de base. Vous avez quelque chose appelé un adjuvant, qui est une molécule qui stimule votre système immunitaire, et vous avez quelque chose appelé un antigène, généralement une signature peptidique qui aide à former le système immunitaire.
Avec un vaccin à acide nucléique sphérique, vous profitez du fait que ce type d'architecture peut pénétrer des cellules telles que les cellules dendritiques et les cellules présentatrices d'antigènes qui sont vraiment importantes dans le système immunitaire. Certaines séquences d'ADN ou d'ARN peuvent être utilisées pour stimuler sélectivement ces cellules.
De plus, ils peuvent emporter des objets avec eux si vous mettez quelque chose dans leur cœur ou leur chargez un type particulier d'antigène, par exemple, des structures qui entraînent le système immunitaire en entraînant les cellules T à donner une réponse tueuse très sélective.
Par exemple, si vous essayez de développer un vaccin contre le cancer, vous prenez essentiellement un acide nucléique sphérique composé des molécules adjuvantes appropriées et vous chargez en elles ou sur elles les signatures peptidiques appropriées qui sont uniques à ces cellules cancéreuses. Vous stimulez ensuite localement, par exemple, l'injection sous-cutanée. Vous entraînez ces cellules à entraîner les cellules T à sortir sélectivement dans le système lymphatique, à trouver les cellules qui ont ces signatures, les cellules cancéreuses, et à les lyser sélectivement.
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Vous avez récemment démontré la capacité des SNA à fournir de l'ADN à différentes régions du corps. Pouvez-vous nous en dire plus sur cette recherche?
En plus de bien pénétrer dans les cellules, les acides nucléiques sphériques ont des profils de biodistribution très différents des acides nucléiques linéaires. Ainsi, lorsqu'ils sont administrés par voie systémique, ils vont dans toutes les régions du corps. Ils peuvent pénétrer dans les poumons, pénétrer dans les cellules épithéliales, pénétrer dans le foie, traverser la barrière hémato-encéphalique et pénétrer dans le cœur.
La structure du SCN fait une différence au niveau de base, mais cela signifie également que vous pouvez ensuite utiliser cette compréhension pour commencer à créer de nouvelles approches des thérapies. Très récemment, nous avons appris à absorber les acides nucléiques sphériques profondément dans le cerveau en les injectant par voie intrathécale dans la moelle épinière, ce qui leur donne accès à toutes les parties du cerveau.
C'est passionnant pour le développement de médicaments pour traiter les troubles neurodégénératifs. En conséquence, nous commençons à examiner cette première dans le domaine de l'ataxie de Friedreich, une maladie génétique qui affecte un nombre important de personnes, mais aussi dans l'atrophie musculaire spinale, une maladie qui affecte les jeunes enfants. Nous visons également à étudier un large éventail d'autres types de troubles, tels que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer.
Vaccins de nouvelle génération avec des acides nucléiques sphériques (SNA) d'AZoNetwork sur Vimeo.
Au Pittcon 2018, vous avez présenté trois SNA structurels qui avaient des efficacités anti-tumorales différentes. En quoi ces structures diffèrent-elles et comment cela a-t-il changé leur capacité à cibler les tumeurs?
L'une des choses intéressantes à propos du développement de vaccins est qu'à certains égards, il est étonnant que les vaccins fonctionnent même du tout. Lorsque vous recevez un vaccin, l'adjuvant et l'antigène sont souvent simplement co-injectés dans une personne, puis vous laissez la nature suivre son cours. Vous ne contrôlez pas les propriétés d'activité ou de biodistribution en les présentant dans une structure particulière.
Ce que nous avons fait avec les vaccins à acide nucléique sphérique, c'est que nous avons appris d'une part comment contrôler la quantité d'adjuvant, d'autre part comment contrôler la quantité d'antigène et, troisièmement, comment les présenter de différentes manières.
Je pense que la façon conventionnelle dont les gens développent des vaccins est l'approche du mélangeur, qui consiste à prendre les actions des composants, à les mettre et à espérer qu'ils fonctionnent. S'ils fonctionnent, vous pouvez l'exécuter. S'ils ne fonctionnent pas, vous passez à l'ensemble de composants suivant.
Nous avons posé la question fondamentale: la structure fait-elle une différence? Disons que vous avez quelque chose qui fonctionne, pouvez-vous l'améliorer en contrôlant la structure de la façon dont ces composants sont présentés dans le contexte d'un acide nucléique sphérique?
La réponse est que la structure fait une énorme différence. Nous avons été en mesure d'examiner systématiquement trois structures différentes à travers de nombreux modèles animaux différents pour le cancer, et nous avons montré de manière cohérente que l'une des trois structures surpasse considérablement les autres.
À une extrémité du spectre, vous avez des vaccins totalement inefficaces, et dans l'autre cas, vous avez des vaccins totalement curatifs, ce qui est remarquable. Cela a de nombreuses implications. Cela implique notamment que nous concevons probablement des vaccins de manière incorrecte et que nous pouvons faire beaucoup mieux.
Une deuxième implication est que cela vous fait vous demander où les gens ont recherché des composants possibles pour les adjuvants et les antigènes et ont décidé qu'ils ne fonctionnaient pas dans un vaccin. Avaient-ils les mauvais composants ou avaient-ils la mauvaise structure? Il se pourrait qu'ils aient des composants parfaitement fins, mais ils les ont présentés de manière incorrecte pour le type de réponse qu'ils voulaient.
Dans quelle mesure les vaccins à base d'acides nucléiques sphériques sont-ils utilisés en routine clinique?
Ils sont à l'horizon. Il existe toute une série de médicaments à base d'acides nucléiques sphériques qui font actuellement l'objet d'essais cliniques chez l'homme, tels que des médicaments pour des maladies comme le psoriasis et la dermatite atopique, ainsi que pour le glioblastome multiforme, une forme mortelle de cancer du cerveau.
Il existe même des médicaments dans les essais cliniques pour traiter une grande variété de cancers où vous utilisez des acides nucléiques sphériques comme stimulant du système immunitaire. Il y a aussi ceux où vous couplez cette stimulation avec des médicaments appelés inhibiteurs de point de contrôle qui peuvent vous donner un type de réponse combiné.
Nous poussons systématiquement le développement des acides nucléiques sphériques du laboratoire à la clinique. Il y a maintenant beaucoup de plans pour que cela se produise et de nombreux essais majeurs en cours vont raconter l'histoire à l'avenir. Espérons que ce sera une histoire très brillante pour les acides nucléiques sphériques et ils seront largement utilisés pour traiter de nombreuses maladies différentes.
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À quoi ressembleront les prochaines années pour vous dans vos recherches?
Nous voulons vraiment pousser ce concept de structure qui fait la différence. Je suis chimiste de formation. Je crois que si vous regardez l'histoire du développement pharmaceutique, la structure a toujours été importante. Parfois, des changements très subtils dans la structure d'un médicament peuvent avoir un impact très important sur ses performances.
La même chose doit être vraie avec les vaccins; nous n'avons tout simplement pas de plate-forme pour examiner systématiquement comment la structure fait la différence. Cependant, maintenant nous le faisons. Nous allons vraiment pousser ce concept de vaccinologie rationnelle, l'idée que la conception rationnelle à travers une compréhension de la façon dont la structure se traduit par des différences d'activité et peut conduire à une augmentation des performances en termes de thérapeutique.
Je pense que c'est un concept vraiment important, non seulement pour les acides nucléiques sphériques, mais pour les nanomédecines et les approches macromoléculaires pour développer des médicaments en général, parce que vous avez tendance à vous éloigner de l'architecture discrète.
Plus vous allez gros, plus vous devenez complexe. Cependant, je pense que cela crée également une opportunité dans la mesure où les considérations structurelles pourraient être un bouton important que vous pouvez tourner pour ajuster l'efficacité.
Pourquoi es-tu venu à Pittcon?
Pittcon est super. Ils font un travail phénoménal pour attirer des gens super intelligents dans n'importe quel domaine où ils se trouvent. Ils ont à disposition des équipements et des capacités de pointe, et ils ont mis sur pied un programme scientifique qui est vraiment spectaculaire et attire certains des meilleurs et les plus brillants du monde entier.
C'est un excellent moyen d'en savoir plus sur tout ce qui est important en termes de science, d'instrumentation et de la science menée avec cette instrumentation.
Pourquoi pensez-vous que Pittcon est important pour l'industrie de la chimie analytique et l'industrie scientifique en général?
Pittcon est au cœur de toute l'industrie des sciences analytiques. Je ne pense pas qu'il existe un autre lieu qui assemble un meilleur spectacle et met en place une meilleure plate-forme de l'état de l'art, à la fois côté instrument et côté science. Si je pense à une émission à laquelle je veux aller, c'est Pittcon.
À propos du Dr Chad Mirkin
Le Dr Chad A. Mirkin est directeur de l'Institut international de nanotechnologie et du professeur George B. Rathmann de chimie, génie chimique et biologique, génie biomédical, science et génie des matériaux et médecine à l'Université Northwestern.
Il est chimiste et expert en nanosciences de renommée mondiale, connu pour sa découverte et son développement d'acides nucléiques sphériques (SNA) et de biodétection et de schémas thérapeutiques basés sur le SNA, la nanolithographie Dip-Pen (DPN) et les méthodologies de nanopatterning sans cantilever associées. , Lithographie sur fil (OWL) et lithographie coaxiale (COAL), et contributions à la chimie supramoléculaire et à la synthèse des nanoparticules.
Il est l'auteur de plus de 780 manuscrits et de plus de 1 200 demandes de brevet dans le monde (plus de 350 délivrés) et il est le fondateur de plusieurs sociétés, dont Nanosphere, AuraSense et Exicure, qui commercialisent des applications de nanotechnologie dans les sciences de la vie et la biomédecine.
Mirkin a été récompensé par plus de 230 prix nationaux et internationaux, notamment le prix Kabiller en nanoscience et nanomédecine, le prix Dan David 2016 et le premier prix Sackler en recherche sur la convergence. Il a été membre du President’s Council of Advisors on Science & Technology (Obama Administration) et est l’un des rares scientifiques à être élu dans les trois académies nationales américaines. Il est également membre de l'American Academy of Arts and Sciences et de la National Academy of Inventors, entre autres.
Mirkin a siégé au comité consultatif de rédaction de plus de 30 revues savantes, dont JACS, Angew. Chem., et Adv. Mater.; à l'heure actuelle, il est rédacteur en chef adjoint de JACS et et PNAS Membre du comité de rédaction. Il est le rédacteur fondateur de la revue Petitet il a co-édité plusieurs livres à succès.
Mirkin est titulaire d'un B.S. diplôme du Dickinson College (1986, élu Phi Beta Kappa) et un doctorat. degré de Penn. State Univ. (1989). Il était boursier postdoctoral NSF au MIT avant de devenir professeur au Northwestern Univ. en 1991.