Des scientifiques étudient le métabolite plasmatique actif du remdesivir dans un modèle de souris SARS-CoV-2

À l'aide de modèles murins, les scientifiques ont étudié le métabolite plasmatique actif du remdesivir, le GS-441 524 et l'hydroxychloroquine comme candidats médicaments possibles dans le COVID-19. La recherche montre que le GS-441 524 pourrait être un médicament thérapeutique efficace contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), tout en écartant l'hydroxychloroquine comme un antiviral fiable.

Les scientifiques du monde entier essaient une pléthore de médicaments existants pour neutraliser le SRAS-CoV-2 ou traiter la maladie COVID-19, et le remdesivir et l'hydroxychloroquine ont été identifiés au début de la pandémie comme des options thérapeutiques prometteuses.

Alors que l'hydroxychloroquine est un inhibiteur de la polymérase classiquement utilisé comme médicament antipaludique, le remdesivir est une prodrogue antivirale à large spectre. Le GS-441 524 est le principal métabolite plasmatique circulant du remdesivir, et ses propriétés pharmacocinétiques et physico-chimiques sont peu connues. L'administration directe de GS-441 524 peut s'avérer efficace et avantageuse. Pour découvrir cette possibilité, dans un premier temps, in vivo Des tests sur modèle animal pour étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du médicament sont nécessaires.

Dans un récent bioRxiv* papier, Oliver Scherf-Clavel et coll. démontrer l'adéquation des médicaments GS-441 524 et de l'hydroxychloroquine contre le SRAS-CoV-2. À l'aide de modèles murins, ils étudient la concentration plasmatique et la distribution des médicaments dans les tissus concernés. Ils ont démontré que la plate-forme de modèle de souris est appropriée pour caractériser la pharmacocinétique des médicaments. Un outil utile est présenté dans cette étude pour une enquête précoce sur les candidats-médicaments ciblés contre le SRAS-CoV-2. On observe que les deux médicaments, GS-441 524 et hydroxychloroquine, sont significativement distribués dans les tissus examinés par rapport au plasma.

Métabolisme du REM (GS-5734) menant au GS-441524

Métabolisme du REM (GS-5734) menant au GS-441524

Un promédicament est utilisé comme stratégie pour améliorer les propriétés physicochimiques, biopharmaceutiques ou pharmacocinétiques de composés pharmacologiquement puissants et ainsi surmonter les barrières à la développabilité et à l'utilité d'un médicament. Dans cette étude, les chercheurs montrent que bien que le remdesivir ne soit pas administré comme promédicament, son métabolite actif GS-441 524 est détecté dans les tissus. On observe principalement une multiplication par dix de la concentration in vivo par rapport à in vitro, dans le cas du GS-441 524. Cependant, comparativement, l'hydroxychloroquine n'a pas montré de résultats prometteurs.

Le GS-441 524 est déjà utilisé comme médicament efficace contre la péritonite infectieuse féline – une maladie infectieuse mortelle à médiation immunitaire chez les chats causée par un «  coronavirus félin ''. De même, les chercheurs considèrent que le GS-441 524 est efficace contre le SRAS-CoV-2 in vivo. Dans le cas de l'hydroxychloroquine, en raison d'une saturation tissulaire lente et insuffisante, elle peut être exclue d'un traitement antiviral efficace.

Importance de ce harasy

Alors que l'isolement et les soins de soutien (y compris l'oxygénothérapie, la gestion des fluides et le traitement antibiotique pour les infections bactériennes secondaires) sont recommandés aux patients COVID-19, la maladie évolue rapidement dans certains cas vers des conditions sévères, y compris un choc septique et une défaillance multiviscérale. La prise en charge initiale du COVID-19 est donc cruciale; à ce jour, 30,9 millions de cas de COVID-19 ont été confirmés dans le monde.

Avec cette pandémie en cours, les scientifiques testent vigoureusement diverses options thérapeutiques. Complet in vivo les études sur les animaux sont obligatoires. En outre, pour calculer la dose appropriée d'un médicament, la relation entre la pharmacodynamique et la pharmacocinétique doit être évaluée. Cette étude peut jeter des possibilités significatives de médicaments nouveaux ou réutilisés chez l'homme contre le SRAS-CoV-2.

Les auteurs expliquent dans cet article que les considérations théoriques montrent que le remdesivir est une stratégie inappropriée pour le traitement du COVID-19. Le remdesivir a été explicitement conçu comme un promédicament destiné à cibler le virus Ebola. Les patients COVID-19 présentent une pathologie multi-organes large et étendue, qui peut bénéficier directement du médicament GS-441 524. Ce dernier est détecté à des concentrations extrêmement élevées dans tous les organes mesurés à l'exception du SNC (système nerveux central) et des graisses. Dans cette étude, les chercheurs mettent en évidence une question importante: si les foyers d'infection pourraient ou non être atteints, in vivo, par le médicament à l'étude – GS-441 524 et hydroxychloroquine.

Ils ont étudié la demi-vie plasmatique du GS-441 524 et l'origine du GS-441 524 après l'avoir administré en tant que promédicament phosphoramidite. La pharmacocinétique du GS-441 524 dans cette étude par rapport à la pharmacocinétique observée chez le chat; cependant, on observe une clairance accrue et un volume de distribution réduit. Cela souligne l'importance de la pharmacocinétique chez les espèces pour modéliser COVID-19.

Bien que les études initiales semblent prometteuses, des investigations supplémentaires sont nécessaires pour les possibilités thérapeutiques du médicament: réduction de la charge virale du SRAS-CoV-2 ou bénéfice clinique significatif, réduction du temps d'excrétion virale, réduction du temps de soulagement des symptômes et réduction du séjour à l'hôpital.

Cette étude indique une condition préalable qui pointe: le GS-441 524 pourrait en effet être efficace contre le SRAS-CoV-2 in vivo.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Sources:

Référence du journal:

  • Modèle de souris pour tester les antiviraux SARS-CoV-2: Pharmacokinetics, Oliver Scherf-Clavel, Martina Kinzig, Bettina Friedl, Edith Kaczmarek, Malte Feja, Manuela Gernert, Franziska Richter, Rainer Hoehl, Roland Nau, Ulrike Holzgrabe, Fritz Soergel, bioRxiv 2020.09.16.299537; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.16.299537

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