L'insuffisance hépatique aiguë est une maladie dévastatrice à évolution rapide qui entraîne la mort dans 80% des cas, à moins qu'une transplantation hépatique d'urgence ne soit effectuée. Dans le monde développé, sa principale cause est une surdose importante d'acétaminophène, également connu sous le nom de paracétamol.
Dans une étude publiée dans Médecine de la nature, chercheurs des laboratoires des Profs. Eran Elinav et Ido Amit du département d'immunologie de l'Institut Weizmann des sciences ont découvert, en utilisant des modèles murins d'insuffisance hépatique aiguë, trois nouveaux sous-ensembles de cellules hépatiques qui orchestrent le développement de cette maladie.
Les scientifiques ont également découvert des signaux – du microbiome intestinal ainsi que du foie malade – qui activent conjointement ces cellules et ont montré que le blocage sélectif de ces signaux et l'épuisement du microbiome entraînait une amélioration marquée de la fonction hépatique et une survie prolongée chez les souris. Une analyse du tissu hépatique de patients humains atteints d'insuffisance hépatique aiguë a révélé un modèle moléculaire étonnamment similaire à celui identifié chez les souris dans l'étude, suscitant l'espoir que les résultats chez les souris pourraient à l'avenir être traduits en un traitement pour l'homme.
Le Dr Aleksandra Kolodziejczyk, boursière postdoctorale au laboratoire d'Elinav, a dirigé ce projet en collaboration avec d'autres scientifiques de l'Institut Weizmann des Sciences et le Dr Amir Shlomai du Liver Institute, Rabin Medical Center.
Kolodziejczyk et ses collègues ont commencé leur exploration en créant des profils d'expression génique de 45 000 cellules hépatiques de souris individuelles, générant finalement un atlas complet des cellules hépatiques dans des conditions de santé et d'insuffisance hépatique aiguë. Les scientifiques ont identifié 49 sous-ensembles de cellules, dont trois nouveaux – parmi les cellules étoilées, endothéliales et de Kupffer – sont devenus anormalement activés à mesure que l'insuffisance hépatique aiguë progressait chez les souris. Ces sous-ensembles cellulaires non décrits auparavant sécrètent une grande variété de substances qui attirent les cellules immunitaires de l'extérieur du foie, ce qui contribue ensuite à ses dommages. Les trois nouveaux sous-types cellulaires partageaient un modèle d'expression caractéristique de 77 gènes – un modèle contrôlé par la même protéine régulatrice, le facteur de transcription MYC – qui suggérait que ces cellules pourraient être activées par le biais d'un programme commun.
Les chercheurs soupçonnaient que la voie d'activation nouvellement découverte pourrait être régulée par des signaux provenant du microbiome intestinal. Cela a un sens anatomique, car le tractus gastro-intestinal se draine dans le foie à travers un vaste réseau de veines, exposant directement le foie à des substances produites dans l'intestin et par ses microbes. Lorsque les scientifiques ont épuisé le microbiome des souris en administrant des antibiotiques à large spectre, les symptômes d'insuffisance hépatique ont été atténués. De plus, lorsqu'ils induisaient une insuffisance hépatique aiguë chez des souris sans germes, dépourvues de microbiome, la condition était beaucoup moins grave que chez les souris ordinaires. D'autres études sur des souris avec et sans microbiome intestinal ont révélé que pendant l'insuffisance hépatique aiguë, des molécules distinctes générées par le microbiome s'accumulent dans le foie, où elles activent la protéine MYC dans les trois sous-types de cellules hépatiques qui contribuent aux lésions hépatiques. En l'absence de microbiome, l'activation de MYC a été atténuée, entraînant une réduction des lésions hépatiques.
Kolodziejczyk a ensuite travaillé sur les détails moléculaires de l'activation de MYC. Elle a découvert que les molécules issues du microbiome activent le programme MYC via des récepteurs de surface sur les trois sous-types cellulaires qu'elle avait identifiés précédemment comme aggravant l'insuffisance hépatique. Elle a également découvert que le programme MYC était activé de la même manière – c'est-à-dire par les mêmes récepteurs sur les trois sous-types cellulaires – par des signaux provenant de cellules hépatiques endommagées par le paracétamol.
Lorsque les souris étaient génétiquement dépourvues de récepteurs fonctionnels, recevant des médicaments qui bloquaient MYC ou avaient autrement interrompu les signaux entre ces récepteurs et MYC, elles ne développaient plus d'insuffisance hépatique aiguë et leur survie était prolongée. L'analyse de l'expression génique des cellules individuelles a montré que chez les souris traitées, les trois sous-types cellulaires nouvellement identifiés n'étaient plus anormalement activés, ce qui réduisait à la fois l'infiltration des cellules immunitaires et les lésions hépatiques qui en résultaient.
Enfin, les chercheurs se sont associés au Dr Shlomai pour analyser des échantillons de foie de patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë et les comparer avec des échantillons de donneurs de foie en bonne santé. Celles des patients – mais pas de donneurs sains – étaient caractérisées par une activation de MYC robuste similaire à celle observée chez la souris. Ces résultats soulèvent la possibilité que le blocage du programme MYC par des médicaments, couplé à la modulation du microbiome, puisse s'avérer être un traitement potentiel de l'insuffisance hépatique aiguë.
Nos résultats constituent une première étape vers une compréhension globale de la manière dont le microbiome interagit avec l'hôte en contribuant à l'insuffisance hépatique aiguë. Une telle connaissance pourrait conduire à une nouvelle option de traitement pour ce trouble incurable et dévastateur. «
Prof.Eran Elinav, Département d'immunologie, Institut des sciences Weizmann
La source:
Institut des sciences Weizmann
Référence du journal:
Kolodziejczyk, AA, et coll. (2020) L'insuffisance hépatique aiguë est régulée par des programmes dépendant du MYC et du microbiome. Médecine de la nature. doi.org/10.1038/s41591-020-1102-2.