Des scientifiques découvrent de petites molécules susceptibles de réduire le stress cellulaire

Pour beaucoup, vieillir peut malheureusement signifier un risque accru de maladie cardiovasculaire ou de cancer. Les scientifiques de l'Université du Michigan recherchent activement les fondements biologiques du vieillissement dans le but de développer des interventions susceptibles d'aider les gens à vivre plus longtemps et en meilleure santé.

Un nouvel article de la revue Science Advances décrit la découverte de plusieurs petites molécules prometteuses qui semblent réduire le stress cellulaire dans les cellules de la peau de souris et pourraient prolonger la vie.

La résistance au stress cellulaire semble être une caractéristique commune des organismes à longue durée de vie, tels que les invertébrés et les souris. « 

David Lombard, M.D., Ph.D., auteur principal de l'article, professeur agrégé de pathologie

Lombard fait partie d'un groupe multidisciplinaire du Paul F. Glenn Center for Aging de l'U-M. Des recherches récentes d'un collègue et auteur de l'étude Richard Miller, M.D., Ph.D., ont découvert plusieurs médicaments prometteurs, dont la rapamycine, un médicament anticancéreux, et l'acarbose, un médicament contre le diabète, qui prolongent la vie des souris.

La nouvelle étude, qui utilise un criblage à haut débit, une technique qui permet l'examen de centaines de composés à la fois, contourne certaines des limites posées par les études sur la souris.

«Les souris vivent en moyenne trois ans, ce qui rend leur utilisation pour les études de longévité longue et coûteuse», explique Lombard. En utilisant des cellules pour examiner comment une cellule réagit au stress, ils espèrent développer un système de proxy avec lequel regarder le vieillissement.

Pour l'étude, les cellules de la peau de souris ont été exposées à trois types de stress environnemental: un herbicide toxique appelé paraquat, le cadmium de métal lourd et le méthansulfonate de méthyle, qui endommage l'ADN. Après un traitement avec plus de 4500 composés, l'équipe a identifié des centaines de petites molécules qui conféraient un certain degré de protection contre un ou plusieurs des facteurs de stress. L'équipe s'est ensuite concentrée sur huit composés pour un examen plus approfondi de leur fonctionnement au niveau moléculaire.

Lombard explique que deux candidats, AEG 3482 et la cardamonine (trouvée dans les épices telles que la cardamome), semblaient activer la voie Nrf2 / SKN-1. Des recherches antérieures ont montré que cette voie aide les cellules à résister au stress et est impliquée dans les effets d'allongement de la vie de plusieurs autres interventions chez C. elegans, un ver fréquemment utilisé pour les études sur le vieillissement, et peut même prolonger la durée de vie des souris mâles.

En comparant leurs résultats à une étude différente de la longévité chez C. elegans, ils ont découvert que certains des mêmes composés qui protégeaient les vers contre le stress étaient de la même classe que ceux que leur équipe a identifiés comme efficaces dans les cellules de souris.

L'équipe note que leur méthode a des limites. Par exemple, ils ont constaté que la rapamycine et l'acarbose, dont il a été précédemment démontré qu'ils prolongent la vie des souris, ne protégeaient pas contre les facteurs de stress qu'ils utilisaient. Et, dit Lombard, il reste encore beaucoup à faire avant que les résultats puissent être extrapolés aux humains. « Je pense qu'en fin de compte, nous sommes assez différents des vers et des mouches, et certains de ces médicaments ont des effets similaires dans différents organismes, mais ce n'est pas une relation un à un. »

Lombard dit que la promesse de la méthode est sa capacité à trouver des médicaments intéressants pour le suivi, en particulier pour étudier leur mécanisme d'action. « Je ne pense pas qu'aucun d'entre eux ne soit prêt pour des études sur la durée de vie, mais ce que nous avons identifié est un groupe intéressant de composés qui ont des effets intrigants sur les cellules et les invertébrés. »

La source:

Michigan Medicine – Université du Michigan

Référence du journal:

Lombard, D.B., et coll. (2020) Le criblage de petites molécules à haut débit révèle des voies Nrf2-dépendantes et indépendantes de la résistance au stress cellulaire. Progrès scientifiques. doi.org/10.1126/sciadv.aaz7628.

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