Les mutations génétiques qui se produisent naturellement au cours des premiers stades du développement d’un embryon peuvent provoquer une grave anomalie congénitale spina bifida, constate une nouvelle étude expérimentale chez la souris menée par des scientifiques de l’UCL.
La recherche, publiée dans Communications de la nature, explique pour la première fois comment une «mutation mosaïque» – une mutation qui n’est héritée d’aucun des deux parents (que ce soit via le sperme ou l’ovule) mais qui survient au hasard lors des divisions cellulaires dans l’embryon en développement – provoque le spina bifida.
Plus précisément, les scientifiques, basés à UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, ont découvert que lorsqu’une mutation du gène Vangl2 (qui contient les informations nécessaires pour créer le tissu de la moelle épinière) était présente dans 16% des cellules de la moelle épinière en développement d’embryons de souris, ce était suffisante pour produire du spina bifida.
Les chercheurs affirment que les résultats ajoutent à la compréhension des scientifiques sur comment et pourquoi les mutations de la mosaïque peuvent affecter et perturber la fonction cellulaire, y compris celles des cellules voisines, contribuant ainsi à provoquer des anomalies congénitales.
Pour les parents, les résultats peuvent aider à réduire le fardeau ressenti par ceux qui croient que leur enfant a hérité du spina bifida d’eux via des gènes, et pensent que les futurs enfants pourraient également hériter de la maladie. Ceci est souvent discuté lors du conseil génétique.
Spina bifida et connaissances actuelles
Le spina bifida fait partie d’un groupe d’anomalies congénitales appelées anomalies du tube neural, affectant le cerveau ou la moelle épinière. Ils surviennent au cours du premier mois de grossesse, souvent avant qu’une femme ne sache même qu’elle est enceinte. Les personnes nées avec cette maladie souffrent de lésions nerveuses car une partie de leur moelle épinière reste exposée dans l’utérus.
Les progrès réalisés ces dernières années permettent désormais aux chirurgiens de quelques centres à travers le monde, notamment au Great Ormond Street Hospital et à l’University College London Hospital, de pratiquer une intervention chirurgicale sur des fœtus dans l’utérus afin de réduire les conséquences neurologiques de leur maladie.
Certaines anomalies du tube neural peuvent être évitées en prenant des suppléments d’acide folique avant et pendant le début de la grossesse, mais ces conditions continuent d’affecter environ une grossesse sur mille dans le monde.
Les chercheurs disent qu’ils ne comprennent pas complètement pourquoi des mutations de mosaïque se produisent – bien que des facteurs environnementaux puissent être impliqués – et ne peuvent pas encore établir de lien avec la prise (ou non) d’acide folique pendant la grossesse. Malgré cela, ils disent que l’acide folique est connu pour aider les cellules embryonnaires à fabriquer de l’ADN et encourager toutes les femmes enceintes à ajouter de l’acide folique à leur alimentation avant la conception.
Commentant les causes potentielles, le chercheur principal, le Dr Gabriel Galea (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), a déclaré: «Certains facteurs environnementaux sont connus pour augmenter le risque de survenue de ces conditions et très peu de personnes touchées ou leurs parents reçoivent un diagnostic génétique. La découverte que les mutations de la mosaïque, qui causent le spina bifida, ne peuvent être héritées d’aucun des parents et ne sont pas nécessairement présentes dans le sang ou la salive couramment utilisés pour les tests génétiques, peut expliquer pourquoi. «
Mutations génétiques
Des mutations génétiques se produisent dans chaque cellule tout au long du développement. Pour passer d’un ovule fécondé à un fœtus, chacune de nos cellules doit se répliquer et se diviser pour augmenter en nombre et se développer. Les cellules doivent copier leur ADN à chaque fois qu’elles se divisent, mais des erreurs peuvent survenir qui modifient la séquence d’ADN dans les cellules filles.
Ces erreurs de code ADN, appelées mutations, sont ensuite héritées par toutes les cellules dérivées de cette cellule. Si ces mutations se produisent dans les cellules germinales – l’ovule et les spermatozoïdes – elles sont héritées du parent à la progéniture. De nombreuses mutations ne se produisent pas dans les cellules germinales, mais plutôt dans les cellules qui donnent naissance à des types de tissus spécifiques. Celles-ci sont connues sous le nom de mutations mosaïques.
Démarche d’étude expérimentale
Chez les humains atteints de spina bifida, un certain nombre de mutations génétiques ont été identifiées, mais dans de nombreux cas, on ne savait pas si elles pouvaient provoquer un spina bifida.
Dans cette étude expérimentale, les chercheurs ont provoqué une mutation spécifique, qui inactive un seul gène appelé Vangl2 dans les embryons de souris. Ce gène fait partie d’une voie de signalisation cellulaire qui indique aux cellules dans quel sens elles se trouvent dans un tissu. Des mutations dans cette voie avaient été identifiées chez des personnes présentant des anomalies du tube neural, et des rapports récents aux Etats-Unis et en Chine avaient précédemment trouvé des mutations de la voie Vangl2¬ en mosaïque chez 15% des fœtus humains atteints de spina bifida. Pour que la voie de signalisation cellulaire fonctionne normalement, les cellules doivent interagir avec leurs voisins afin de communiquer des informations directionnelles.
Pour l’étude, les chercheurs ont induit cette mutation de Vangl2 dans une petite proportion de cellules qui forment la moelle épinière en développement des souris. Cela a été fait dans un certain nombre d’embryons de souris. Les chercheurs ont ensuite compté la proportion de cellules vertébrales qui hébergeaient cette mutation dans celles qui avaient recouvert avec succès leur moelle épinière de peau (c’est-à-dire s’étaient développées normalement), par rapport à celles qui avaient une moelle épinière exposée (avaient un spina bifida).
Les chercheurs ont découvert que lorsque le gène muté Vangl2 était présent dans seulement 16% des cellules de la moelle épinière en développement, un spina bifida se produisait.
Ils disent que ces résultats montrent que le processus de signalisation cellulaire est étonnamment vulnérable aux mutations mosaïques non héréditaires. Chaque cellule mutante empêche chacune de ses cellules voisines de fonctionner pour favoriser le développement de la moelle épinière. Et chaque cellule a six cellules voisines en moyenne, amplifiant massivement les effets de chaque cellule mutante.
Nous avons constaté que la nécessité pour les cellules de se parler les rend extrêmement vulnérables aux mutations dans la voie de signalisation dans laquelle agit Vangl2. Nous devons maintenant comprendre si cette vulnérabilité s’étend à d’autres gènes qui pourraient causer le spina bifida. La détection de ces mutations en mosaïque chez des personnes vivantes nécessitera des avancées technologiques et une analyse minutieuse des tissus réséqués pendant la chirurgie. «
Dr Gabriel Galea, chercheur principal, Great Ormond Street Institute of Child Health, University College London
La source:
University College de Londres
Référence du journal:
Galea, GL, et al. (2021) La non-autonomie cellulaire amplifie la perturbation de la neurulation par la suppression de la mosaïque Vangl2 chez la souris. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-021-21372-4.
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