Un nombre croissant de médicaments sont approuvés sur la base de mesures indirectes (« de substitution ») qui ne prédisent pas toujours de manière fiable les résultats qui comptent le plus pour les patients, comme vivre plus longtemps ou se sentir mieux.
Dans le BMJ aujourd’hui, les experts soutiennent que les paramètres de substitution ne fournissent aucune garantie de bénéfice clinique et ne devraient être utilisés qu’en dernier recours dans les essais de médicaments. Dans un article lié, les journalistes Jeanne Lenzer et Shannon Brownlee affirment que l’utilisation systématique de paramètres de substitution pour les approbations de médicaments ne profite ni aux patients ni aux deniers publics.
L’utilisation de critères de substitution pour mesurer l’efficacité d’un nouveau médicament peut réduire la durée, le coût et la complexité des essais cliniques avant l’évaluation réglementaire et faciliter un accès plus rapide des patients aux nouvelles thérapies, en particulier pour les maladies chroniques, explique Dalia Dawoud du National Institute for Health and Care. Excellence (NICE) et collègues.
Cependant, l’utilisation de tels paramètres peut également avoir des implications négatives, telles que rendre les décisions plus difficiles pour les organismes d’évaluation des technologies de la santé et compliquer les décisions de traitement pour les patients et les cliniciens.
Pourtant, ils soulignent qu’au cours des trois dernières décennies, la proportion d’études cliniques mesurant l’efficacité de nouveaux médicaments utilisant uniquement des critères de substitution est passée de moins de 50 % au milieu des années 90 à environ 60 % en 2015-2017. Dans certains domaines thérapeutiques tels que le cancer, les paramètres de substitution représentent près de 80 % de toutes les études cliniques soutenant les approbations réglementaires.
Ils appellent à une utilisation plus sélective des paramètres de substitution lors de l’évaluation de nouveaux médicaments, en limitant leur utilisation aux maladies chroniques, en particulier lorsque la collecte de données sur les résultats cliniques pertinents pour les patients nécessite des essais avec un suivi incroyablement long.
Et ils disent qu’une plus grande implication des patients (et des organisations représentant les patients) dans les processus d’évaluation de la réglementation et des technologies de la santé est également essentielle pour garantir que les conditions d’acceptation des paramètres de substitution pour la prise de décision sont correctement remplies.
Les autorités réglementaires devraient-elles donc approuver les médicaments sur la base de paramètres de substitution ?
Jeanne Lenzer et Shannon Brownlee examinent le processus d’approbation accélérée de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis qui permet aux médicaments d’être mis sur le marché avant que leur efficacité n’ait été prouvée.
Beaucoup de ces approbations sont basées sur des paramètres de substitution et en 2018, 73% des médicaments autorisés par la FDA (43/59) ont reçu une approbation accélérée.
Dans le cadre du processus d’approbation accéléré, le fabricant doit effectuer des essais post-approbation pour confirmer les avantages cliniques. Si ces essais ne montrent aucun bénéfice, l’approbation du médicament peut être retirée. Mais Lenzer et Brownlee affirment que les essais post-approbation peuvent être retardés pendant de nombreuses années et que la FDA n’a pas tenu les entreprises responsables lorsqu’elles ne parviennent pas à prouver un tel avantage.
Ils soulignent que de nombreux patients sont disposés, sinon désireux, à prendre des médicaments non prouvés, convaincus que le processus d’approbation de la FDA garantit l’efficacité et la sécurité des médicaments. Les médecins sont également disposés à prescrire sur la base de croyances similaires.
Mais ils soutiennent qu’en autorisant les médicaments sur le marché uniquement sur la base de substituts, « l’industrie pharmaceutique et la FDA ont effectivement déchargé le fardeau de la preuve sur les épaules du public, ainsi que les dommages physiques et les coûts financiers des tests cliniques (s’ils sont effectués à tous). »
Des mesures peuvent être prises pour réduire les risques liés à l’utilisation de paramètres de substitution, ajoutent-ils, mais certains experts soutiennent maintenant que l’utilisation de paramètres de substitution devrait être limitée presque entièrement aux études de phase II (conçues pour développer des hypothèses à tester et déterminer si le reste des rapport bénéfice/danger est suffisant pour justifier des études de phase III).
D’autres ne sont pas d’accord, affirmant qu’il serait contraire à l’éthique de ne pas utiliser de paramètres de substitution et de laisser les patients mourir en attendant de nouveaux traitements.
Pendant ce temps, l’industrie soutient l’utilisation de paramètres de substitution, affirmant qu’il est trop coûteux de revenir à des approbations basées sur des paramètres cliniquement importants.
Le coût économique final de l’approbation et de l’utilisation de médicaments nocifs est en réalité bien plus élevé que le coût d’exiger de meilleures études au départ. »
Jerome Hoffman, professeur émérite à l’UCLA Medical Center
Les paramètres de substitution se concentrent sur l’effet du médicament plutôt que sur le bénéfice pour le patient, et sont rarement débattus dans les cercles de patients, écrit Roger Wilson dans une opinion liée. En tant que patient atteint d’un sarcome, il a éprouvé un « enthousiasme déplacé » pour un traitement testé avec un critère d’évaluation de substitution et approuvé sur la base d’un critère d’évaluation secondaire. Il a ensuite été retiré lorsque le résultat n’a pas été confirmé dans une étude ultérieure.
« Nous devons équilibrer de manière fiable deux points de vue différents, une histoire médicale et une histoire de patient parallèle », dit-il. En tant que tel, il soutient que les paramètres de substitution nécessitent des résultats complémentaires rapportés par les patients (PRO) – des mesures qui aident à se faire une idée d’une condition du point de vue du patient.
Les critères d’évaluation de substitution sont là pour rester, écrit-il, mais les patients veulent voir les PRO les compléter en tant que critères d’évaluation principaux co-primaires ou même uniques. « L’avantage sera que les patients comprendront mieux les résultats des essais, tandis que les médecins nous guidant vers les décisions de traitement auront moins d’incertitude et des preuves plus solides à utiliser. »