Trois études – une chacune en Science, Science Translational Medicine et Science Immunology – révèlent la promesse d’anticorps bispécifiques nouvellement conçus, notamment en démontrant leur pouvoir contre des cibles de cellules tumorales auparavant inaccessibles pour la première fois, dans deux cas.
Ces anticorps bispécifiques, qui se lient simultanément aux antigènes tumoraux et aux cellules T, ont éliminé les cellules cancéreuses sans endommager les cellules saines dans les modèles de tumeurs murines et / ou les expériences de culture cellulaire, à travers les trois études.
Les résultats mettent en évidence le potentiel thérapeutique de ce type d’anticorps qui, contrairement aux thérapies par cellules immunitaires comme le CAR T, n’a pas besoin d’être personnalisé; il pourrait être utilisé «dans le commerce». Certaines approches d’immunothérapie contre les cancers reposent sur des mutations communes liées au cancer pour servir d’antigènes; ils déclenchent une réponse immunitaire au cancer.
Bien qu’il soit l’un des gènes suppresseurs de tumeurs mutants les plus courants connus dans les cancers humains, le gène suppresseur de tumeurs p53 lié au cancer n’a pas été ciblé avec succès via cette approche. C’est en grande partie parce qu’il est beaucoup plus difficile de réactiver ce gène et d’autres gènes suppresseurs de tumeur mutants que de désactiver les gènes responsables du cancer. En science, Emily Han-Chung Hsiue et ses collègues ont réussi à concevoir un anticorps bispécifique pour réactiver p53.
Hsiue et coll. a d’abord identifié un fragment ciblable distinct de la protéine suppresseur de tumeur mutante et caractérisé la base structurelle de la façon dont le fragment est présenté aux cellules T. Ils ont développé un anticorps qui pourrait reconnaître ce fragment de la protéine p53 mutante et qui n’a pas de réaction croisée avec p53 de type sauvage dans des cellules intactes.
Les chercheurs ont ensuite converti cet anticorps en un format d’anticorps bispécifique qui attache une partie à l’antigène p53 mutant sur des cellules tumorales et une autre à une cellule T. Chez les souris greffées avec des cellules de myélome multiple humain, l’anticorps a stimulé la destruction efficace des cellules T des cellules cancéreuses qui expriment la protéine p53 mutante, entraînant une régression tumorale.
De plus, des expériences sur des lignées cellulaires ont révélé que l’anticorps bispécifique ciblant l’antigène p53 mutant pouvait activer les cellules T même lorsque les néo-antigènes étaient exprimés à de très faibles niveaux à la surface des cellules tumorales. Dans Science Translational Medicine, Suman Paul et ses collègues ont utilisé des anticorps bispécifiques pour cibler les cellules T malignes dans les leucémies et les lymphomes à cellules T sans nuire aux cellules T saines – un exploit en immunothérapie anticancéreuse.
Les thérapies qui ciblent largement l’antigène des cellules B et provoquent une perte presque complète des populations de cellules B saines et cancéreuses ont été remarquablement réussies et bien tolérées par les patients, mais cibler globalement les cellules T de la même manière entraînerait une immunosuppression nocive. Paul et coll. a émis l’hypothèse que le ciblage de la région de la chaîne bêta des récepteurs des cellules T pourrait servir de stratégie potentielle pour éliminer sélectivement les cellules T malignes tout en évitant les dommages collatéraux aux cellules T saines.
Ils ont conçu des anticorps bispécifiques pour héberger soit TRBV5-5 ou TRBV12, deux exemples des 30 chaînes bêta qui pourraient être présentes sur les cellules T malignes. Ils ont émis l’hypothèse que le ciblage de l’une ou l’autre des chaînes bêta pourrait éliminer les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules T saines qui expriment l’une des 29 autres régions variables de la chaîne bêta.
Dans les lignées cellulaires extraites de patients atteints de lymphomes à cellules T et de leucémies, l’application de ces anticorps bispécifiques a tué efficacement les cellules T malignes et préservé les cellules T saines. De même, dans des modèles murins de cancers des lymphocytes T humains, dans lesquels les souris ont reçu des lymphocytes T humains par injection intraveineuse, les anticorps ont favorisé la destruction des lymphocytes T malins sans épuiser les lymphocytes T sains, conduisant à une régression tumorale majeure.
Dans Science Immunology, Jacqueline Douglass et ses collègues ont modifié des anticorps bispécifiques pour reconnaître et tuer les cellules tumorales isolées en culture qui portent des niveaux extrêmement faibles de protéines RAS mutantes cancérigènes à leur surface. Cibler les gènes mutants moteurs du cancer comme le RAS est devenu une stratégie prometteuse pour la formulation de médicaments anticancéreux.
Cependant, le succès de cette stratégie de traitement est limité par le fait que certaines de ces protéines mutantes responsables du cancer sont exprimées à de faibles niveaux sur les cellules tumorales, ce qui les rend incroyablement difficiles à détecter – malgré leur omniprésence dans plusieurs types de cancer. Maintenant, Douglass et al. ont utilisé une méthode appelée phage display pour rechercher des anticorps mutants spécifiques du RAS à partir d’une bibliothèque d’anticorps humains.
Sur la base de leurs découvertes, les chercheurs ont développé des anticorps dirigés contre les néoantigènes associés aux mutations (MANAbodies) qui ciblent les néoantigènes mutants RAS sur les surfaces des cellules tumorales. Ils ont greffé ces MANAbodies mutants spécifiques de RAS sur un anticorps bispécifique optimisé engageant les lymphocytes T.
En testant les anticorps bispécifiques porteurs de MANAbody dans des lignées de cellules cancéreuses du poumon et du pancréas humains, les chercheurs ont montré que les anticorps pouvaient spécifiquement reconnaître et tuer les cellules tumorales qui portent des niveaux extrêmement bas de protéines RAS mutées, tout en n’ayant aucun effet sur les cellules tumorales qui expriment le type sauvage. ou des protéines mutées apparentées.
Bien que les études de Hsuie et al., Douglass et al., Et Paul et al. sont prometteurs pour progresser [bispecific antibodies] en clinique, il y a d’autres facteurs à considérer avant que l’efficacité thérapeutique ne puisse être pleinement réalisée. «
Jon Weidanz, Association américaine pour l’avancement de la science
Par exemple, il note que ces anticorps sont de petites molécules qui peuvent être rapidement éliminées du sang, ce qui rendra probablement nécessaire la perfusion continue de ces types de médicaments avec une pompe implantée ou l’utilisation d’autres méthodes pour prolonger la persistance du médicament dans le sang.
La source:
Association américaine pour l’avancement de la science
Référence du journal:
Han-Chung Hsiue, E., et al. (2021) Cibler un néoantigène dérivé d’une mutation TP53 commune. Science. doi.org/10.1126/science.abc8697.