Des dommages à l'ADN et des mécanismes de réparation inexacts provoquent conjointement des signatures mutationnelles

Des chercheurs de l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL (EMBL-EBI), de l'Université de Dundee et du Wellcome Sanger Institute ont analysé plus de 2700 génomes de C. elegans vers afin de mieux comprendre les causes des mutations. Leurs résultats, publiés aujourd'hui dans Communications Nature, caractérisent comment les mutations de l'ADN résultent de l'action combinée des dommages à l'ADN et des mécanismes de réparation de l'ADN inexacts.

L'ADN d'une cellule est constamment exposé à des stress physiques et chimiques – ou génotoxines – qui peuvent l'endommager et provoquer des mutations. Cependant, les cellules ont une myriade de mécanismes de réparation pour réparer les lésions d'ADN peu de temps après leur apparition. Parfois, le processus de réparation réparatrice échoue, soit en faisant des erreurs supplémentaires, soit en ne détectant pas complètement les lésions d'ADN. Cela conduit à des mutations, qui sont à l'origine du cancer.

De nombreuses génotoxines, comme celles que l'on trouve dans la fumée de tabac, étaient censées provoquer une suite unique de mutations dans le génome, reconnaissable comme une signature mutationnelle.

Détecter de telles signatures dans le cancer permet aux scientifiques de retracer ce qui a causé les dommages en premier lieu, et d'aider au pronostic et au traitement en pointant certaines vulnérabilités.  »

Nadezda Volkova, récente Ph.D. diplômé EMBL-EBI

Cependant, de nombreuses signatures mutationnelles observées dans les génomes du cancer ne semblent pas liées à une seule génotoxine et d'autres semblent résulter d'une combinaison de facteurs. Pour comprendre l'origine de ces signatures, Volkova et ses collègues ont testé les effets de plus de 150 combinaisons de douze génotoxines sur C. elegans vers dont les mécanismes de réparation de l'ADN étaient inchangés ou défectueux. Les scientifiques ont démontré expérimentalement que les signatures mutationnelles résultent d'une action combinée de dommages à l'ADN et de mécanismes de réparation spécifiques.

Réparation d'ADN et signatures mutationnelles

«De nombreuses altérations de l'ADN que nous avons observées dans notre étude se produisent également dans le cancer humain, mais nous avons constaté que les signatures mutationnelles sont plus variables que nous ne le pensions auparavant», explique Volkova.

Les scientifiques ont découvert que différents types de modifications de l'ADN induites par la même génotoxine sont souvent fixées par différentes voies de réparation de l'ADN, certaines sans erreur, d'autres sujettes aux erreurs. En conséquence, une seule génotoxine peut laisser une variété de signatures mutationnelles à différents taux, selon le processus de réparation.

Bien que la plupart des réparations de l'ADN préviennent les mutations, elles peuvent également les provoquer. Par exemple, Volkova et ses collègues ont démontré qu'un mécanisme particulier, appelé la synthèse de la translesion, est responsable de la majorité des mutations de base causées par l'exposition à la génotoxine en tant que compromis pour des mutations plus graves et potentiellement plus délétères. Bien que beaucoup de ces mutations mineures puissent être inoffensives, chez l'homme, elles peuvent augmenter la probabilité de développer une tumeur.

« En génomique du cancer, il y a une attente implicite que pour chaque signature, on puisse trouver une seule cause: notre analyse remet en question cette attente. Derrière chaque modèle, il y a au moins deux inconnues: les dommages qui se produisent et la capacité de réparation de la cellule. », explique Moritz Gerstung, chef de groupe chez EMBL-EBI.

Rassembler la génomique du cancer et la réparation de l'ADN

Bien que les mécanismes moléculaires de la réparation de l'ADN soient très bien établis, les types exacts et la fréquence des mutations qu'ils peuvent générer restent inconnus jusqu'à ce que le séquençage à haut débit entre en scène.

Cette étude combine le séquençage du génome entier avec un écran expérimental pour mieux comprendre les causes des signatures mutationnelles. Les résultats ont des implications potentielles pour la recherche, le diagnostic et le traitement du cancer.

«Comprendre l'interaction entre les dommages et la réparation de l'ADN permet de mieux évaluer le risque de prédisposition au cancer et de comprendre la réponse au traitement du cancer», explique Bettina Meier, associée principale de recherche à l'Université de Dundee.

Les signatures mutationnelles sont devenues un pilier de l'analyse du génome du cancer car elles peuvent éclairer les cancérogènes auxquels les cellules cancéreuses ont été exposées et les mécanismes de réparation qui ont été perturbés.

Cependant, toutes les signatures mutationnelles observées et leurs facettes individuelles ne sont pas entièrement comprises. Une approche expérimentale garantit que les modèles observés sont les conséquences directes des conditions fixées par les scientifiques. Il permet également de comprendre comment plusieurs processus de réparation de l'ADN façonnent conjointement les signatures mutationnelles.

« Il a fallu des années pour générer toutes ces réparations défectueuses C. elegans, de les exposer systématiquement à un panel de génotoxines, et de préparer, séquencer et analyser leur ADN. C'est formidable de voir que le travail expérimental sur C. elegans est directement pertinent pour interpréter les génomes du cancer « , explique Anton Gartner, chef de groupe à l'Université de Dundee, récemment nommé directeur associé du Centre IBS pour l'intégrité génomique à l'UNIST Ulsan, en Corée du Sud.

La source:

Laboratoire européen de biologie moléculaire – Institut européen de bioinformatique

Référence de la revue:

Volkova, N., et al. (2020) Les signatures mutationnelles sont façonnées conjointement par les dommages et la réparation de l'ADN. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-15912-7.

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