Un chercheur du MUSC Hollings Cancer Center a reçu une subvention de 3 millions de dollars du National Cancer Institute pour étudier comment les modèles de collagènes peuvent servir de biomarqueurs du risque de cancer du sein et potentiellement révéler des indices sur ce qui pourrait motiver les isparités des modèles de santé.
Peggi Angel, Ph.D., applique des techniques innovantes de profilage protéomique pour déchiffrer les fondements biologiques des cancers du sein mortels qui affectent les femmes afro-américaines plus que toute autre race ou origine ethnique.
De manière alarmante, les femmes afro-américaines sont plus de deux fois plus susceptibles que les femmes blanches d'origine européenne d'être diagnostiquées avec une forme agressive de cancer du sein caractérisée par des sous-types de tumeurs triples négatifs qui sont plus susceptibles de métastaser, ensemencant la croissance tumorale dans d'autres zones de leur corps et compliquant les traitements qu'ils reçoivent.
Angel pense que le collagène, l'un des types de classes de protéines les plus abondants dans le corps humain, pourrait jouer un rôle important dans la conduite de ces disparités dans la gravité du cancer du sein. Les problèmes de traitement du collagène sont une caractéristique principale des tumeurs du cancer du sein triple négatif (TNBC), et ces problèmes semblent être particulièrement exacerbés dans les tissus mammaires des femmes afro-américaines par rapport aux caucasiennes.
En plus de la présence de fibres de collagène plus larges et plus longues dans les tumeurs du sein et les tissus environnants, les données d'Angel indiquent des niveaux accrus d'une certaine modification chimique qui se produit dans des zones structurellement importantes de protéines de collagène impliquant la proline hydroxylée, qui est un composant majeur de la protéine collagène .
La modification du collagène par l'hydroxyproline (HYP) est essentielle à la stabilité des tissus. La «matrice» de collagène qui forme la base structurelle de la peau, des os et des autres organes est un environnement hautement dynamique qui est constamment réorganisé et renouvelé, a-t-elle expliqué.
Au cours du traitement normal, une protéine de collagène se lie avec deux autres pour former une unité de base. Cela se produit dans les cellules productrices de collagène appelées fibroblastes. Ces unités se disposent ensuite à l'extérieur du fibroblaste, d'abord en fibrilles, puis en fibres plus grosses qui forment la matrice de collagène.
La façon dont ces éléments de base se rassemblent dépend des modèles de modifications chimiques, y compris HYP et autres, qui servent de «colle» pour maintenir les brins ensemble. Les données d'Angel suggèrent que les changements HYP dépendants de l'ascendance peuvent modifier cette structure, la rendant plus sensible aux réarrangements qui favorisent l'invasion de la tumeur.
Autoroutes du collagène
Dans les tout premiers stades du cancer du sein, le tissu mammaire a normalement une forme ondulée de collagène. À mesure que la tumeur se développe, cependant, les fibres de collagène ondulées normales se forment en brins linéaires de collagène parallèles à la tumeur du sein.
«On sait depuis de nombreuses années que les fibroblastes du cancer du sein ont cette façon très systématique de réorganiser les tissus pour favoriser l'invasion. Ce que font les fibroblastes du cancer du sein, c'est commencer à construire ces autoroutes du collagène aux frontières de la tumeur.
À certains moments, et cela semble se produire plus tôt chez les femmes afro-américaines que chez les femmes européennes européennes, les fibroblastes cancéreux au bord de la tumeur commencent à prendre le relais de la production de collagène aux frontières de la tumeur.
Ils commencent en fait à construire ces fibres de collagène perpendiculairement à la frontière de la tumeur s'étendant dans les tissus voisins. «
Peggi Angel, Ph.D., Université médicale de Caroline du Sud
Les chercheurs ont découvert que c'était un moyen important pour le cancer du sein de progresser vers l'invasion et ont lié ces signatures de collagène associées aux tissus appelées TACS à la progression du cancer du sein. Ils ont également constaté que le niveau de ces signatures associées aux tissus peut être utilisé pour prédire les performances d'un patient et ainsi prédire les résultats et guider les protocoles de traitement.
Une équipe de chercheurs principaux du MUSC Proteomics Center, comprenant Angel, Richard Drake, Ph.D., Anand Mehta, Ph.D., et Lauren Ball, Ph.D., ont développé plusieurs nouvelles techniques utilisant les capacités analytiques spécialisées hébergées. au sein du MUSC Proteomics Center. Angel a inventé la technique de mesure du collagène à partir d'échantillons fixés au formol et inclus en paraffine. La technique spécifique qu'elle utilise est appelée «spectrométrie de masse par ionisation par désorption laser assistée par matrice», ou MALDI IMS en abrégé, et permet à Angel et à son équipe de profiler des centaines à des milliers de produits chimiques différents simultanément, y compris différents types de protéines de collagène et leurs modifications HYP, dans les tissus du cancer du sein des patientes.
Une vision différente
Les chercheurs ont généralement effectué des études sur le collagène à l'aide d'anticorps ou ils examinent les modèles d'expression de l'ARN du collagène, de sorte qu'ils ne se penchent pas réellement sur la structure du collagène lui-même. Son équipe adopte une nouvelle approche, a-t-elle déclaré.
Son équipe utilise une enzyme ciblant le collagène et scanne le tissu avec un spectromètre de masse. «À des coordonnées X et Y spécifiques, appelées pixels de données, nous recevons des signaux provenant de centaines à des milliers de pics de peptides de collagène. Cela nous donne une carte de l'endroit où les changements de collagène se produisent dans le cancer du sein, comme sur les bords de la tumeur ou dans la tumeur. lui-même.
Nous combinons ces techniques de spectrométrie de masse avec des méthodes de microscopie pour comprendre comment les changements d'alignement du collagène correspondent aux changements de la structure réelle du collagène. Ce n'était pas possible avant que nous ayons développé cette technique. «
Un avantage majeur de l'approche MALDI IMS est son utilité clinique, a-t-elle expliqué. Les marqueurs moléculaires cartographiés peuvent être superposés sur les caractéristiques du cancer des tissus identifiées à l'aide de techniques pathologiques plus traditionnelles, ce qui permet de collecter plusieurs niveaux d'informations à partir du même échantillon.
« Cette méthode correspond très bien aux tests déjà effectués par les laboratoires de pathologie. Elle pourrait être développée comme un test où une fois qu'une femme subit une tumorectomie, il y aurait alors une coupe de tissu déjà prise pour qu'un pathologiste puisse la regarder pour essayer de comprendre quels types de cellules cancéreuses existe-t-il. «
« Il sera possible de prendre cette même coupe de tissu et de la scanner en imagerie par spectrométrie de masse et de dire: 'Cette partie de votre collagène est en cours de modification et cela indique que vous pourriez avoir besoin d'une routine de traitement plus agressive.' »
La bourse de recherche actuelle se concentre sur la définition des changements dans la structure du collagène qui sont liés aux disparités dans le risque, la progression et l'issue du cancer du sein.
Bien qu'il n'ait pas encore été déterminé quels mécanismes entraînent les changements du collagène TNBC chez les femmes afro-américaines, Angel pense que ceux-ci pourraient être liés à certains facteurs socioéconomiques ou liés au mode de vie, tels que la nutrition ou les antécédents de reproduction, un domaine qu'elle espère explorer à l'avenir.
Angel prévoit que ses nouvelles enquêtes conduiront à des améliorations considérables dans le traitement du cancer du sein. Elle attribue le soutien de Hollings, en particulier une bourse pilote de l'American Cancer Society Institutional Research Grant du centre, pour avoir fourni un soutien préliminaire essentiel qui a conduit à sa bourse de recherche actuelle du National Cancer Institute.
« J'espère qu'une fois que nous aurons commencé à comprendre quels collagènes contribuent au cancer du sein invasif, cela sera applicable à toutes les femmes qui développent une forme unique de cancer du sein invasif, et cela pourrait éventuellement être une cible médicamenteuse. »
« Il existe plusieurs sociétés pharmaceutiques qui travaillent sur le ciblage des collagènes, mais leur problème est de savoir exactement quels sites sont modifiés et quels types de collagènes sont impliqués. Nous pensons que cette recherche répondra à certaines de ces questions et améliorera la santé des femmes en général. »
La source:
Université médicale de Caroline du Sud