La rareté de l’atrophie musculaire spinale (SMA) signifie que de nouveaux traitements prometteurs ne peuvent être testés que chez un spectre limité de patients avant d’être approuvés. Les chercheurs ont évalué un médicament nouvellement approuvé, onasemnogene abeparvovec, chez un plus large éventail de patients afin d’obtenir des données élargies sur son profil d’effets secondaires. Ils rapportent dans le Journal des maladies neuromusculaires que le médicament est associé à une réponse immunitaire contre le vecteur viral adéno-associé et nécessite une surveillance attentive, mais n’a montré aucun effet indésirable à long terme.
Ces dernières années, la disponibilité d’un nombre croissant de traitements médicamenteux a considérablement modifié le cours de la SMA. L’un d’entre eux est l’onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®), une thérapie génique à base de vecteur viral adéno-associé (AAV9) qui introduit une copie fonctionnelle du SMN1 gène dans les motoneurones au moyen d’une seule injection intraveineuse.
La SMA est désignée comme une maladie orpheline car elle ne touche qu’un nouveau-né sur 6 000 à 10 000 dans le monde. Le SMA de type 1 représente environ 60% de tous les cas. Dans la principale étude clinique sur laquelle était basée l’homologation de l’onasemnogène abeparvovec, seuls 22 bébés ont reçu ce traitement. Vingt d’entre eux étaient vivants et respiraient sans ventilateur permanent après 14 mois, alors que normalement seulement un quart des patients non traités survivraient sans avoir besoin d’un ventilateur. Sur la base de ces résultats, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le traitement pour tous les types de SMA jusqu’à l’âge de deux ans, et l’Agence européenne de médecine (EMA) a étendu l’étiquette à tous les patients présentant soit un phénotype de SMA. type 1 ou avoir jusqu’à trois copies SMN2.
« La SMA est une maladie rare et les études pivots n’ont inclus que les patients SMA de type 1 jusqu’à l’âge de huit mois », a expliqué le professeur Janbernd Kirschner, MD, Département de neuropédiatrie, Hôpital universitaire de Bonn, Bonn, Allemagne, chercheur principal. « Cependant, la FDA et l’EMA ont approuvé le traitement pour un plus large éventail de patients, ce qui a donné lieu à des discussions sur la sécurité et l’efficacité du traitement chez les patients plus âgés et plus lourds et chez ceux atteints de SMA de type 2. »
Les chercheurs rapportent leur expérience avec huit patients consécutifs atteints de SMA qui ont été traités avec la dose standard d’onasemnogène abeparvovec (1,1 × 1014 vg / kg) à l’hôpital universitaire de Bonn, en Allemagne. Tous les patients ont reçu une immunosuppression prophylactique avec de la prednisolone pendant quatre semaines à compter de la veille de la thérapie génique. Les patients (quatre hommes, quatre femmes, âgés de 10 à 37 mois) pesaient entre sept et 12 kilogrammes. Tous les patients avaient deux ou trois copies du gène SMN2 et avaient déjà été traités avec du nusinersen, également approuvé pour le traitement de la SMA.
Après le traitement, tous les patients ont présenté une augmentation temporaire de la température corporelle et une augmentation des taux de transaminases (les transaminases sont des enzymes importantes dans la synthèse des acides aminés, qui forment des protéines). Chez tous les patients sauf un, il était nécessaire d’augmenter ou de prolonger la dose standard de stéroïdes pour contrôler la réponse immunitaire. Dans un cas grave, des lésions hépatiques ont été associées à une altération de la fonction hépatique. Ce patient a reçu une thérapie par impulsions stéroïdiennes pendant cinq jours, après quoi la fonction hépatique a complètement récupéré. Après le traitement, six patients ont présenté une thrombocytopénie asymptomatique (taux de plaquettes sanguines anormalement bas). Les valeurs hépatiques et la formule sanguine sont revenues à des niveaux normaux ou presque normaux pendant la période d’observation post-traitement. Quatre patients ont présenté une augmentation des taux de troponine I, ce qui peut être un signe de lésion cardiaque, mais l’évaluation cardiaque n’a montré aucune anomalie.
« Notre expérience avec huit patients âgés de plus de huit mois ajoute des découvertes importantes au nombre croissant de preuves selon lesquelles le traitement de l’AMS avec onasemnogène abeparvovec est souvent associé à une réponse immunitaire contre le vecteur AAV », a noté le professeur Dr. Kirschner. « Cette réponse immunitaire affecte principalement le foie et le système hématopoïétique et peut être sévère dans certains cas. Cependant, il a été possible de contrôler la réponse immunitaire chez tous les patients par une surveillance proactive et en adaptant la dose de stéroïdes, et nous n’avons pas détecté de longue durée. effets secondaires à terme dus à la réponse immunitaire.
« Il est prématuré de juger si des dommages graves aux organes avec des conséquences à long terme peuvent toujours être évités. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la réponse immunitaire après thérapie génique et idéalement pour identifier les patients à risque de réaction plus grave », a-t-il conclu.
L’atrophie musculaire spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative génétique rare. Elle affecte principalement les motoneurones spinaux et entraîne une faiblesse musculaire progressive. Le spectre de gravité va des cas graves avec apparition au cours des six premiers mois de la vie (SMA de type 1) jusqu’à apparition plus tardive pendant l’enfance ou l’adolescence (SMA types 2-4). La SMA est causée par des mutations du gène du motoneurone de survie. Sans traitement, l’AMS de type 1 est associée à la mort ou à la nécessité d’une ventilation permanente au cours des deux premières années de vie.
La source:
Référence du journal:
Friese, J., et coll. (2021) Surveillance de l’innocuité de la thérapie génique pour l’atrophie musculaire spinale avec Onasemnogene Abeparvovec – Une expérience dans un seul centre. Journal des maladies neuromusculaires. doi.org/10.3233/JND-200593.