Jusqu’à présent, sur la base des données cliniques, les patients atteints de fibrose kystique (FK) ne semblent pas être particulièrement sensibles au COVID-19, et lorsqu’ils sont infectés, ils ne semblent pas devenir plus malades. Mais Ruobing (Ruby) Wang, MD, médecin-scientifique à la Division de médecine pulmonaire de l’hôpital pour enfants de Boston, s’occupe des patients atteints de mucoviscidose et pense qu’il y a plus à l’histoire.
«Nous savons que lorsque les patients atteints de mucoviscidose ont contracté le H1N1, certains sont tombés très malades», dit-elle. «La communauté FK dans son ensemble a été si efficace en matière de distanciation sociale qu’il y a un manque d’information sur la façon dont elle réagit au SRAS-CoV-2.
Sur la base de l’expérience avec H1N1 et d’autres infections, Wang soupçonne que les patients atteints de mucoviscidose peuvent avoir une sensibilité différente, une réponse immunitaire dérégulée au COVID-19, ou les deux. Dans le cadre d’une subvention de la Fondation de la fibrose kystique, elle met la question directement à l’épreuve.
En utilisant les cellules sanguines des patients, la technologie des cellules souches et la technologie d’édition des gènes, Wang et ses collègues de l’Université de Boston ont conçu une muqueuse des voies respiratoires qui reproduit la mucoviscidose dans une boîte, et testent ce qui se passe lorsqu’elles l’exposent au SRAS-CoV-2. . À titre de comparaison, ils testent également le virus dans un modèle compagnon, dans lequel le défaut de mucoviscidose a été génétiquement corrigé par l’édition du gène CRISPR-Cas9.
«Nous avons fait cela pour créer une expérience propre», explique Wang. « Nous avons corrigé la mutation CF, mais sinon, les cellules proviennent du même patient avec le même bagage génétique, pour garantir que toute différence observée en réponse au virus est due au défaut de CF ».
Construire une voie aérienne CF
L’équipe de Wang s’est construite sur un modèle de voies respiratoires développé l’année dernière par ses collaborateurs, notamment Darrell Kotton, MD, et Finn Hawkins, MB, BCh, au Centre de médecine régénérative de la BU. Créé à partir de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) fabriquées à partir de cellules sanguines, le modèle contient tous les principaux types de cellules des voies respiratoires, y compris les cellules basales des voies aériennes de type souches, les cellules ciliées et les cellules sécrétoires.
Pour le nouveau modèle, Wang a généré les voies respiratoires à l’aide de cellules souches provenant de certains de ses propres patients atteints de mucoviscidose. Lors d’expériences, le modèle a reproduit le défaut de transport ionique qui caractérise la CF. Mais lorsque son équipe a corrigé le gène CFTR dans les cellules souches – avec l’aide de Thorsten Schlaeger, PhD, et George Daley, MD, PhD, dans le Boston Children’s Stem Cell Program – les cellules des voies respiratoires fabriquées à partir des cellules corrigées étaient exemptes de le défaut.
Cela nous a fourni un ensemble d’échantillons de contrôle parfaitement assortis pour étudier le rôle du CFTR dans la santé et la maladie, y compris en réponse à une infection au COVID-19. «
Ruobing (Ruby) Wang, MD, médecin-scientifique, Division de médecine pulmonaire, Boston Children’s Hospital
Un défi de coronavirus
Comme prochaine étape, l’équipe de Wang, avec Hawkins et Kotton, a commencé à exposer son modèle de voies respiratoires CF au SRAS-CoV-2 vivant. Pour des raisons de sécurité, ces travaux sont menés au Laboratoire national des maladies infectieuses émergentes (NEIDL) de la BU School of Medicine, avec Elke Mulberger, PhD, Mohsan Saeed, PhD, et d’autres chercheurs de l’installation de niveau 3 de biosécurité du NEIDL.
«À notre connaissance, c’est la première fois qu’une voie aérienne dérivée de cellules iPS est utilisée pour modéliser les effets du SRAS-CoV-2», note Wang.
Jusqu’à présent, les chercheurs ont montré que les cellules de la voie aérienne modèle CF peuvent être infectées par le SRAS-CoV-2 et peuvent être potentiellement utilisées pour évaluer les réponses aux médicaments antiviraux.
Ils croient que cette voie aérienne dans une assiette pourrait être un substitut pour modéliser les effets du SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de mucoviscidose et tester la réponse personnalisée d’un patient aux traitements antiviraux. Dans les recherches futures, Wang espère comparer les réponses au virus – et aux médicaments utilisés pour le traiter – dans les voies respiratoires FK modèles par rapport aux voies respiratoires « non FK » génétiquement corrigées.
«Les informations issues de ces études peuvent générer des informations utiles pour guider le traitement des patients atteints de mucoviscidose pendant la pandémie de COVID-19», dit Wang.
Plus tard, la plate-forme pourrait également être utilisée pour tester les effets sur les voies respiratoires d’autres virus, toxines ou maladies. «J’adorerais voir comment une voie respiratoire asthmatique répond également au coronavirus», dit-elle.
La source:
Hôpital pour enfants de Boston
