Des chercheurs élucident l'impact des mutations génétiques dans la dépendance à la cocaïne

La dépendance à la cocaïne est un trouble chronique avec un taux élevé de rechute pour lequel aucun traitement efficace n'est actuellement disponible.

Des scientifiques de l'Institut Pasteur, du CNRS, de l'Inserm et du Réseau des hôpitaux publics de Paris (AP-HP) ont récemment démontré que deux mutations génétiques impliquées dans la conformation des récepteurs nicotiniques dans le cerveau semblent jouer un rôle dans différents aspects de la cocaïne addiction. Les résultats de l'étude ont été publiés dans Progrès en neurobiologie.

Il y a environ 18 millions d'utilisateurs dans le monde et la cocaïne est impliquée dans plus de 50% des décès par surdose aux États-Unis et 25% en France. C'est également l'un des seuls médicaments pour lesquels il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé.

La cocaïne agit principalement dans le cerveau en bloquant le transporteur de dopamine, augmentant ainsi la concentration de cette molécule «plaisir» dans le système de récompense. Mais la cocaïne peut également agir directement sur les récepteurs nicotiniques1 du cerveau.

Plusieurs études de génétique humaine ont récemment suggéré qu'une mutation dans le gène codant pour la sous-unité α5 des récepteurs nicotiniques, ci-après dénommée «α5SNP», déjà connue pour augmenter le risque de dépendance tabagique, 2 peut à l'inverse également conférer une «protection» contre la cocaïne .

Cette mutation est très présente dans la population générale (environ 37% des Européens et jusqu'à 43% de la population du Moyen-Orient la portent), il est donc important de déterminer comment elle affecte la dépendance à la cocaïne et, plus généralement, de mieux comprendre le rôle de la sous-unité nicotinique α5 dans les effets de la cocaïne.

Les scientifiques de l'Unité de Neurobiologie Intégrative des Systèmes Cholinergiques (Institut Pasteur / CNRS) ont commencé par évaluer le rôle de la sous-unité nicotinique α5 et l'impact de la mutation α5SNP sur différents processus impliqués dans le développement de la cocaïne addiction dans des modèles animaux. Les résultats obtenus ont ensuite permis de caractériser plus spécifiquement son impact sur l'homme.

Les scientifiques ont observé que la mutation α5SNP réduit la consommation volontaire de cocaïne lors des premières expositions.

Ces données précliniques suggèrent que la mutation protège contre la dépendance à la cocaïne en modulant une phase précoce du cycle de la dépendance. « 

Morgane Besson, auteur principal de l'étude, Institut Pasteur

En collaboration avec le Réseau des hôpitaux publics de Paris (AP-HP) et l'Inserm, les scientifiques ont ensuite confirmé cet effet significatif chez environ 350 patients cocaïnomanes: ceux porteurs de la mutation présentaient une transition plus lente entre la première consommation de cocaïne et l'apparition de signes de dépendance.

Dans le même temps, les auteurs ont montré qu'une absence totale de la sous-unité nicotinique α5 augmentait le risque de rechute après sevrage dans les modèles précliniques. Cela a conduit les scientifiques à identifier une autre mutation dans une autre sous-unité nicotinique, β4, associée à un temps plus court de rechute après sevrage chez les patients toxicomanes.

Pris ensemble, ces résultats élucident le rôle joué à la fois par une mutation très fréquente dans la sous-unité nicotinique α5 et la sous-unité elle-même à divers stades de la dépendance à la cocaïne. La recherche suggère que les médicaments modulant les récepteurs nicotiniques contenant cette sous-unité α5 pourraient représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la dépendance à la cocaïne.

La source:

Référence du journal:

Oubliez, B., et al. (2020) Les modifications du gène de la sous-unité alpha5 du récepteur nicotinique ont un impact différentiel sur les stades précoces et ultérieurs de la dépendance à la cocaïne: une étude translationnelle chez des rats et des patients transgéniques. Progrès en neurobiologie. doi.org/10.1016/j.pneurobio.2020.101898.

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