Des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont mis au point un traitement de preuve de concept pour les troubles sanguins tels que la drépanocytose et la bêta-thalassémie qui pourraient augmenter les taux d’hémoglobine en activant la production d’hémoglobine fœtale et adulte. En utilisant un vecteur viral conçu pour réactiver la production d’hémoglobine fœtale, supprimer l’hémoglobine mutante et fournir de l’hémoglobine adulte fonctionnelle, les chercheurs ont développé une approche qui pourrait produire plus d’hémoglobine grâce à un seul vecteur. Les résultats ont été publiés dans Hématologie.
Jusqu’à présent, les chercheurs ont exploré l’une des deux approches pour traiter les troubles sanguins comme la drépanocytose ou la bêta-thalassémie: l’ajout d’une copie fonctionnelle du gène de l’hémoglobine adulte ou l’augmentation de la production d’hémoglobine fœtale. Dans cette étude, nous avons fait les deux simultanément, ce qui offre la possibilité de produire plus d’hémoglobine par vecteur chez ces patients. «
Stefano Rivella, PhD, étude Senior Auteur et Chaire Kwame Ohene-Frempong sur la drépanocytose et professeur de pédiatrie, CHOP
La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont des troubles génétiques du sang causés par des erreurs dans les gènes de l’hémoglobine, une protéine qui se trouve dans les globules rouges et transporte l’oxygène des poumons vers les tissus dans tout le corps. In utero, le gène de la gamma-globine produit de l’hémoglobine fœtale, mais après la naissance, ce gène est désactivé et le gène de la bêta-globine est activé, produisant de l’hémoglobine adulte.
Les patients atteints de drépanocytose et de bêta-thalassémie présentent des mutations du gène de la bêta-globine, ce qui entraîne une production d’hémoglobine mutante et, par conséquent, de graves complications pour la santé, allant du retard de croissance et de la jaunisse aux crises douloureuses, à l’hypertension pulmonaire et aux accidents vasculaires cérébraux.
La recherche actuelle s’est concentrée sur le traitement de ces troubles sanguins en augmentant l’hémoglobine fœtale, qui n’est pas mutée dans ces conditions, ou en ajoutant une copie fonctionnelle de l’hémoglobine adulte par thérapie génique, en utilisant un véhicule technique connu sous le nom de vecteur viral pour fournir un nouveau matériel génétique. . Cependant, ces deux approches présentent des limites et aucune n’a été établie comme une approche entièrement curative.
Afin d’augmenter les taux d’hémoglobine en une seule thérapie, les chercheurs – dirigés par les co-premiers auteurs Danuta Jarocha, PhD et Silvia Lourenco, PhD – ont combiné les deux tactiques en un seul vecteur de thérapie génique. Pour ce faire, ils se sont concentrés sur un facteur de transcription appelé BCL11A, qui actionne efficacement l’interrupteur qui arrête la production d’hémoglobine fœtale et active la production d’hémoglobine adulte.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que s’ils pouvaient utiliser un vecteur modifié pour réprimer BCL11A, ce qui maintiendrait la production d’hémoglobine fœtale activée et arrêterait la production d’hémoglobine adulte mutante, tout en ajoutant une copie fonctionnelle du gène de la bêta-globine, ils pourraient induire une plus grande production d’hémoglobine.
En travaillant sur des lignées cellulaires de patients atteints de drépanocytose et de bêta-thalassémie, les chercheurs ont testé leur vecteur – qui comprenait un gène codant pour l’hémoglobine adulte et une séquence de microARN qui ciblerait BCL11A – et ont constaté que le vecteur était capable d’élever le fœtus et l’adulte. hémoglobine simultanément in vitro. Bien que BCL11A n’ait pas été complètement renversé, la suppression était suffisante pour réduire la production de l’hémoglobine adulte mutante. En élevant à la fois l’hémoglobine foetale et fonctionnelle adulte, le vecteur a pu induire une production d’hémoglobine plus fonctionnelle que celle d’un vecteur exprimant la bêta-globine seule.
«Des études futures évalueront cette approche en utilisant un vecteur encore plus puissant que nous avons développé dans notre laboratoire et publié récemment», a déclaré Rivella. « En combinant ces deux technologies, nous espérons créer un vecteur encore plus puissant capable de fournir des niveaux curatifs d’hémoglobine à ces patients. »
La source:
Hôpital pour enfants de Philadelphie
Référence du journal:
Lourenço, PS, et al. (2021) L’inclusion d’un shRNA ciblant BCL11A dans un vecteur exprimant la bêta-globine permet la synthèse simultanée d’hémoglobine curative adulte et fœtale. Haematologica. doi.org/10.3324/haematol.2020.276634.
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