La reprogrammation du riche microenvironnement du tissu conjonctif d’un cancer du foie connu sous le nom de cholangiocarcinome intrahépatique (ICC) inhibe sa progression et sa résistance à la chimiothérapie standard dans des modèles animaux, ont découvert des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH). Ce nouveau traitement pour une maladie aux résultats extrêmement médiocres utilise des anticorps pour bloquer le facteur de croissance placentaire (PlGF), un membre de la famille des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), qui a été largement étudié pour son rôle dans la formation de nouveaux vaisseaux dans les cancers. Le PlGF est fortement exprimé dans l’ICC par rapport au tissu hépatique normal, et son blocage réduit la production de tissu conjonctif tout en augmentant l’efficacité de la chimiothérapie et la survie chez les souris atteintes d’ICC. Ces résultats ont été rapportés dans Gut, le journal de la British Society of Gastroenterology.
Nous avons pu démontrer que le PlGF est un médiateur de la progression de l’ICC et que le blocage des anticorps du PlGF dans les modèles d’ICC inhibait l’activité des fibroblastes associés au cancer (CAF), qui produisent du tissu conjonctif et fournissent également aux cellules ICC une pro-survie et une pro -des signaux d’invasion. Nos résultats suggèrent que l’inhibition du PlGF est une cible thérapeutique potentielle qui pourrait avoir des implications pour d’autres thérapies combinées émergentes qui se sont révélées prometteuses contre l’ICC, une maladie en grande partie intraitable avec un pronostic sombre. «
Dan G. Duda, DMD, PhD, directeur de la recherche translationnelle en radio-oncologie GI à l’HGM, et auteur principal de l’étude
L’ICC est un cancer agressif du foie avec un taux de survie à cinq ans de 15% pour les patients à un stade précoce de la maladie et de 6% pour ceux qui ont des métastases aux ganglions lymphatiques régionaux. Le cancer est caractérisé par des anomalies vasculaires, un tissu conjonctif abondant (connu sous le nom de desmoplasie) produit par des CAF activés et peu d’options thérapeutiques. La chimiothérapie systémique utilisant la gemcitabine et le cisplatine reste la norme de soins pour les patients atteints d’une ICC avancée, mais les bénéfices sont limités. «De nouvelles thérapies sont nécessaires de toute urgence car l’incidence de la CCI augmente de 3% par an aux États-Unis et dans le monde», souligne Duda.
L’étude de l’HGM a été inspirée par des recherches antérieures de Duda et Rakesh K. Jain, PhD, directeur des Laboratoires Edwin L. cible potentielle pour inhiber la croissance et la propagation du médulloblastome, la tumeur cérébrale maligne pédiatrique la plus courante. Leur recherche révolutionnaire a démontré une expression élevée du récepteur PlGF neuropilin 1 (Nrp1) dans le médulloblastome et a constaté que le blocage PlGF / Nrp1 entraînait une régression tumorale, une diminution des métastases et une survie accrue chez la souris. Le blocage du PlGF à l’aide d’anticorps a été testé dans un essai clinique de phase 1 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02748135) et les résultats finaux seront communiqués plus tard cette année.
«Nos travaux antérieurs nous ont conduits à étudier d’autres cancers où le PlGF pourrait jouer un rôle central», note Duda. « Nous avons constaté que les taux de PlGF étaient également élevés dans les CAF et le plasma sanguin circulant chez les patients atteints de CCI, et étaient associés à la progression de la maladie. » L’enquête sur des modèles murins a en outre révélé que le blocage du PlGF réduisait la desmoplasie et la rigidité des tissus, qui sont des déterminants de l’agressivité des tumeurs et de la résistance au traitement. Par conséquent, le blocage des anticorps a rouvert des vaisseaux tumoraux effondrés et amélioré la perfusion sanguine et l’efficacité de la chimiothérapie, tout en réduisant l’invasion des cellules ICC et en augmentant la survie chez les souris. «En effet, nous avons reprogrammé le microenvironnement de la tumeur hypoxique, ce qui pourrait avoir des implications majeures pour de nouvelles combinaisons thérapeutiques ciblant la CCI ou d’autres tumeurs hautement desmoplasiques, comme le cancer du pancréas», explique Jain, co-auteur de la dernière étude.
Une telle approche systémique pourrait améliorer l’efficacité de la chimiothérapie standard mais aussi de la radiothérapie ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, y compris le blocage de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) – qui se sont tous révélés prometteurs contre l’ICC. «Nos résultats indiquent que le blocus du PlGF peut fournir une stratégie clinique pour un nombre croissant de patients atteints de CPI qui n’ont pas vu d’améliorations significatives du traitement au fil des ans», déclare Duda.
La source:
Hôpital général du Massachusetts
Référence du journal:
Aoki, S., et coll. (2021) Le facteur de croissance placentaire favorise la desmoplasie tumorale et la résistance au traitement dans le cholangiocarcinome intrahépatique. Intestin.doi.org / 10.1136 / gutjnl-2020-322493.