Les cellules folliculaires auxiliaires (Tfh) T sont indispensables à la génération d’une mémoire immunitaire durable. Ceux-ci sont impliqués dans la production et le maintien des centres germinatifs, qui assurent la maturation des anticorps et la création de cellules B mémoire efficaces.
Il existe une corrélation chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) entre les titres d’anticorps neutralisants et la concentration de cellules Tfh circulantes. Cependant, il est moins certain que la concentration de Tfh puisse être corrélée à la gravité de la maladie. Certains cas graves de COVID-19 avec des cellules Tfh déficientes en raison d’une inflammation induite par le virus ont été notés, bien que des fonctions telles que la commutation de classe d’anticorps et les interactions cellules B-cellules T se soient avérées toujours présentes dans les organes lymphoïdes secondaires.
Il n’est pas certain que les anticorps produisent passant par cette voie non canonique protège contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Dans une nouvelle étude, récemment publiée sous forme de prépublication sur le bioRxiv*serveur, le pouvoir de neutralisation de ces anticorps est comparé à ceux traditionnellement produits dans les réponses antivirales basées sur les centres germinatifs.
Comment l’étude a-t-elle été réalisée ?
Des études antérieures ont démontré que le CD4+ Les lymphocytes T sont nécessaires pour produire des titres d’anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2, bien que Tfh CD4+ Les lymphocytes T sont nécessaires pour induire des anticorps à commutation de classe de haute affinité. Les cellules non-Tfh peuvent favoriser une production efficace d’anticorps dans certains contextes. Cependant, de nombreuses études ont montré qu’une immunité de longue durée dépend de la Tfh, y compris après l’administration d’un vaccin où les populations de cellules Tfh indiquent l’efficacité du vaccin. Pour tester si non-Tfh CD4+ Les cellules T pourraient compenser la perte de cellules Tfh lors d’une infection virale, le groupe a appliqué le SRAS-CoV-2 et la grippe A à des souris déficientes en Tfh, caractérisant le type, l’affinité, la fonction et le titre des anticorps produits.
Plusieurs types de souris avec une production de lymphocytes T différemment désactivée ont été utilisés : Bcl6fl/fl souris, avec une différenciation cellulaire Tfh altérée; Bcl6fl/flCd4Cré les souris, qui sont spécifiquement et complètement dépourvues de cellules Tfh ; et Ciita−/− souris, qui manquent complètement de toutes les cellules T CD4+. L’ACE2 humain a été surexprimé dans les voies respiratoires des souris deux semaines avant l’application du virus, et les anticorps ont été collectés deux semaines supplémentaires après l’infection. Il a été constaté que les souris produisaient des niveaux élevés d’anticorps de haute affinité à commutation de classe indépendants Tfh, même en l’absence de cellules Tfh, très probablement produites dans les ganglions lymphatiques. La formation des cellules B du centre germinatif a été gravement altérée dans le Bcl6fl/fl et Bcl6fl/flCd4Cré souris, bien que la première produise encore des niveaux élevés d’anticorps IgG spécifiques à la protéine de pointe. Les deux souris ont produit nettement plus d’anticorps IgG que les souris Ciita−/− souris, tandis que l’IgM spécifique à la protéine de pointe n’a pas été affectée par l’élimination des cellules Tfh, à la fois dans l’infection par le SRAS-CoV-2 et la grippe A.
Routes alternatives à la production d’IgG
Le nombre total de CD4 activés+ Les lymphocytes T étaient cohérents entre Bcl6fl/fl et Bcl6fl/flCd4Cré souris, bien que plus d’entre elles étaient des cellules T-helper (Th1) dans ces dernières, comme prévu en raison de la perte de production de cellules Tfh. Les molécules effectrices attribuées aux cellules Tfh, CD40L et interleukine-21, se sont également révélées être produites par les cellules Th1 de manière partagée entre les types de cellules T dans Bcl6fl/fl souris et en tant que principal producteur de Bcl6fl/flCd4Cré souris, qui manquent complètement de cellules Tfh.
Le groupe a ensuite analysé si les cellules Th1 sont correctement positionnées pour soutenir les cellules B, constatant qu’elles sont colocalisées avec les cellules B dans les deux Bcl6fl/fl et Bcl6fl/flCd4Cré souris. Cela suggère que les cellules Th1 favorisent la production d’anticorps à la fois en présence ou en l’absence de cellules Tfh. Les anticorps produits par ces souris étaient de haute affinité envers la protéine de pointe et le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-2, atteignant un pic 14 jours après l’infection et persistant jusqu’à au moins 49 jours, tandis que les anticorps IgG produits en Ciita−/− les souris avaient une affinité beaucoup plus faible et ne persistaient pas aussi longtemps.
Le Tfh-indépendamment (Bcl6fl/flCd4Cré souris) ont produit des anticorps dépourvus des sous-classes IgG1/IgG3. Dans les tests, le pouvoir de neutralisation de Bcl6fl/fl Les sérums de souris étaient plus élevés, principalement en raison des titres plus élevés d’IgG spécifiques à la protéine de pointe. Cependant, la puissance de neutralisation de chaque anticorps individuel s’est avérée plus grande dans Bcl6fl/flCd4Cré sérums de souris lors de la normalisation des niveaux de titre. Enfin, le groupe a testé la capacité de neutralisation des anticorps collectés contre la variante SARS-CoV-2 préoccupante B.1.351, constatant que l’efficacité était maintenue à la fois dans les anticorps produits passant par la voie cellulaire Tfh ou indépendamment de celle-ci.
IgG1 et IgG2 se lient aux récepteurs Fc, principaux modulateurs de la régulation immunitaire, ces derniers étant essentiels à la clairance virale in vitro. Comme les cellules Th1 pourraient produire des IgG2, le groupe s’attend à ce que des niveaux suffisants d’anticorps avec la fonction effectrice Fc soient produits, même en l’absence de cellules Tfh. Contrairement au SRAS-CoV-2, la grippe n’a pas réussi à produire des anticorps indépendants Tfh de haute affinité. Le profilage des anticorps générés contre le SRAS-CoV-2 par Th1 a révélé que la plupart des épitopes se dirigeaient vers des régions hautement conservées à travers les coronavirus humains, ce qui, selon les auteurs, pourrait expliquer le possible besoin moindre de maturation de l’affinité des anticorps chez ceux générés par Th1 dans les ganglions lymphatiques.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
Référence de la revue :
- Jennifer S. Chen, Ryan D. Chow, Eric Song, Tianyang Mao, Benjamin Israelow, Kathy Kamath, Joel Bozekowski, Winston A. Haynes, Renata B. Filler, Bridget L. Menasche, Jin Wei, Mia Madel Alfajaro, Wenzhi Song, Lei Peng, Lauren Carter, Jason S. Weinstein, Uthaman Gowthaman, Sidi Chen, Joe Craft, John C. Shon, Akiko Iwasaki, Craig B. Wilen, Stephanie C. Eisenbarth. Des anticorps neutralisants de haute affinité contre le SRAS-CoV-2 peuvent être fabriqués en l’absence de cellules auxiliaires folliculaires T. bioRxiv serveur de préimpression. doi : https://doi.org/10.1101/2021.06.10.447982, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.10.447982v1.