Alors que le cerveau humain possède plus de 400 miles de système vasculaire total, on en sait peu sur les minuscules capillaires qui composent une grande partie de ce labyrinthe complexe de vaisseaux sanguins essentiels pour fournir du sang oxygéné et des nutriments à des milliards de cellules cérébrales.
Selon le Dr Andy Shih, chercheur principal au Center for Developmental Biology and Regenerative Medicine du Seattle Children’s Research Institute, comprendre comment ce vaste réseau régule la circulation sanguine dans le cerveau pourrait détenir la clé de nouveaux traitements pour les maladies neurologiques néonatales et infantiles, comme les accidents vasculaires cérébraux et l’hypoxie, et les problèmes de vieillissement comme la démence et la maladie d’Alzheimer.
Une circulation sanguine insuffisante contribue à de nombreux problèmes neurologiques courants observés chez les enfants et les adultes. Pourtant, parce que nous ne pouvons pas voir les capillaires, qui mesurent environ 1 / 10ème de l’épaisseur des cheveux, avec des techniques d’imagerie clinique in vivo, la détermination de la façon dont le sang circule à travers ce lit densément rempli de vaisseaux est restée insaisissable. «
Dr Andy Shih, chercheur principal de l’étude, Center for Developmental Biology and Regenerative Medicine, Seattle Children’s Research Institute
Souhaitant regarder de plus près, Shih et ses collègues scientifiques, le Dr Andrée-Anne Berthiaume et le Dr David Hartmann, ont appliqué des techniques spéciales appelées imagerie à deux photons et optogénétique pour isoler et étudier les capillaires cérébraux dans des modèles animaux. Leurs résultats publiés dans Neuroscience de la nature décrire la dynamique qui régit le flux sanguin capillaire dans le cerveau et qui ont de vastes implications pour les futures avenues de recherche sur le cerveau.
Une cellule peinte sur le vaisseau sanguin
Dans l’étude, l’équipe scientifique dirigée par Shih s’est concentrée sur un type de cellule appelé péricyte. Les péricytes recouvrent la surface capillaire et sont généralement classés comme cellules murales vasculaires.
«On les appelle des cellules murales car elles adhèrent étroitement à la paroi du vaisseau (muralis est le latin pour mur), mais j’imagine que c’est comme s’ils étaient peints sur les capillaires avec de longs coups de pinceau », a déclaré Shih.« Les péricytes vivent sur tous ces capillaires cérébraux, en contact avec plus de 90% de ce réseau dense. Contrairement aux cellules murales des artères et des artérioles, elles ont de longs appendices qui n’entourent pas tout le vaisseau. «
Les scientifiques se demandent depuis longtemps si les péricytes sont structurellement équipés pour influencer le flux sanguin dans les capillaires cérébraux.
« La question de savoir si les péricytes capillaires cérébraux resserrent et dilatent les capillaires est restée une hypothèse controversée depuis leur découverte », a déclaré Shih. « Les recherches explorant ces dynamiques dans les organismes vivants ont abouti à des résultats mitigés, certaines études soutenant cette théorie et d’autres rapportant le contraire. »
Shih dit qu’il existe de nombreuses raisons pour lesquelles les péricytes capillaires cérébraux sont difficiles à étudier in vivo.
« La connectivité de la vascularisation rend très difficile d’isoler les effets des péricytes des artérioles qui ont un impact important, mais indirect, sur le flux sanguin capillaire dans le cerveau », a-t-il déclaré. « Les capillaires ne sont pas non plus détectés par la plupart des technologies d’imagerie qui manquent de résolution ou qui sont plus concentrés sur le flux sanguin dans les artères plus grandes. »
Identifier les péricytes
Les chercheurs ont proposé une approche spécialisée pour étudier les péricytes d’une manière spécifique à la cellule.
«Nous avons utilisé la lumière laser comme un interrupteur pour activer des péricytes individuels. Cela a été fait en combinant la microscopie à deux photons et l’optogénétique, quelque chose qui a été fait pendant des années pour stimuler les neurones, mais qui n’a été appliqué que récemment à d’autres types de cellules comme les péricytes, « a déclaré Hartmann, un étudiant en médecine / doctorat qui a travaillé dans le laboratoire de Shih et qui est maintenant interne en médecine à l’Université de Stanford.
« L’important est que nous ne pouvions manipuler qu’un seul péricyte à la fois pour comprendre leur rôle spécifique dans la régulation du flux sanguin. Les études précédentes n’étaient pas en mesure d’activer un seul interrupteur d’éclairage, elles ont activé tout le disjoncteur. »
Leurs méthodes impliquaient d’abord la conception de modèles animaux avec des péricytes qui pouvaient être stimulés par la lumière. Ensuite, ils ont capturé la réponse des capillaires à la stimulation en utilisant l’imagerie en temps réel du cerveau vivant.
« Lorsque nous avons activé les péricytes, nous avons observé un effet direct d’une diminution du flux sanguin capillaire », a déclaré Hartmann. « Lorsque nous avons éliminé les péricytes en les ablatant avec une lumière focalisée, nous avons observé une augmentation du flux sanguin capillaire. »
Les résultats ont confirmé que les péricytes capillaires cérébraux dans les modèles animaux adultes régulent en fait le flux sanguin, avec une différence clé: cela se produit beaucoup plus lentement que ce qui est observé avec les artères en amont.
« Les changements du flux sanguin dans les artères peuvent se déplacer en quelques secondes alors que les changements d’inondation sanguine par les péricytes capillaires peuvent se produire sur plusieurs minutes voire heures », a déclaré Shih.
Lorsque l’équipe de recherche a introduit un médicament utilisé en clinique, le fasudil, connu pour détendre les vaisseaux sanguins dans les modèles, ils ont été incapables de manipuler les péricytes de la même manière.
« Fasudil a agi sur les péricytes et les a empêchés de se contracter à une stimulation optogénétique », a déclaré Shih. « Avec ces preuves, nous pouvons commencer à penser à différentes conditions cérébrales où il est possible d’identifier des agents thérapeutiques capables de détendre les péricytes du cerveau vivant et d’améliorer la circulation sanguine. »
Implications pour l’AVC et au-delà
L’AVC est un exemple des vastes implications de cette recherche. Lors d’un accident vasculaire cérébral, un caillot se forme et le flux sanguin s’arrête. Sans sang oxygéné, le tissu cérébral est rapidement endommagé.
«La recherche a montré qu’à la suite d’un accident vasculaire cérébral ou d’autres conditions telles que des lésions cérébrales ou médullaires, même lorsque le flux sanguin dans les artères revient au fil du temps, les péricytes capillaires restent dans un état contracté pendant une longue période, ce qui nuit à l’entrée du sang dans les tissus cérébraux». Dit Shih.
« L’imagerie clinique confirmera le flux sanguin normal dans les gros vaisseaux, mais quelles sont les implications de la restriction du flux sanguin dans ces minuscules vaisseaux que nous ne pouvons pas voir et comment pourrions-nous utiliser des thérapies pour atténuer cette résistance? »
Leurs découvertes s’étendent également à la maladie d’Alzheimer, à la démence vasculaire et à d’autres conditions du cerveau vieillissant marquées par une pathologie accélérée des péricytes. Des études futures examineront comment la perte de la fonction péricyte affecte la distribution sanguine dans le cerveau. D’autres recherches en cours étudient les péricytes dans le système vasculaire du cerveau en développement.
«Maintenant que nous en savons plus sur la dynamique des péricytes dans le contrôle du flux sanguin dans le cerveau sain, nous pouvons commencer à rechercher des changements dans ces fonctions des péricytes pendant la maladie», a déclaré Berthiaume, chercheur postdoctoral au laboratoire de Shih. « En d’autres termes, maintenant que nous savons comment les péricytes devraient se comporter pour soutenir la santé du cerveau, nous pouvons travailler pour comprendre ce qui se passe lorsque les choses tournent mal, comme un accident vasculaire cérébral ou une blessure. »
Shih collabore également avec la Dre Juliane Gust, une neurologue pédiatrique qui étudie les effets secondaires neurologiques des immunothérapies contre le cancer des cellules T des récepteurs antigéniques chimériques (RAC). Des études ont suggéré que les péricytes expriment le même antigène que les cellules CAR T sont programmées pour cibler les cellules cancéreuses, ce qui oblige les cellules modifiées à les attaquer. De nouveaux modèles sont nécessaires pour étudier cela de plus près en laboratoire.
« Il y a beaucoup de questions alléchantes à suivre maintenant que nous avons une meilleure compréhension de ce que font les péricytes capillaires dans le cerveau sain et des outils améliorés pour les étudier en laboratoire », a déclaré Shih.
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