L’un des principaux axes de recherche dans la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été la nécessité de comprendre les mécanismes qui fonctionnent à l’origine des diverses manifestations et complications de cette maladie potentiellement mortelle.
Maladie à coronavirus infection COVID-19 illustration médicale 3D. Crédit d’image: Corona Borealis Studio / Shutterstock.
Une nouvelle étude affirme que le COVID-19 grave est causé par une boucle de rétroaction positive déclenchée par une inflammation systémique et médiée par une perméabilité intestinale anormale. Cette découverte pourrait potentiellement aider à ouvrir de nouvelles voies de traitement.
Sommaire
Perturbation des interactions microbiome intestinal-poumon
Des recherches antérieures sur les infections respiratoires ont montré que les lésions pulmonaires interrompt la diaphonie ordinaire entre les cellules pulmonaires et le microbiome intestinal, déclenchant une inflammation systémique et provoquant une maladie grave. Une telle inflammation provoque également une rupture de la barrière intestinale, permettant aux microbes intestinaux de traverser l’épithélium intestinal et d’entrer dans la circulation systémique. Cela produit une inflammation supplémentaire et aggrave les lésions pulmonaires, complétant la boucle de rétroaction positive.
Une infection virale des cellules intestinales peut également survenir, entraînant des dommages directs et perturbant davantage la structure et la fonction intestinales, ainsi que l’intégrité de la barrière intestinale. Ces mécanismes sont plus probables chez les personnes âgées ou malades, qui souffrent plus fréquemment de dysbiose intestinale.
L’étude actuelle, publiée en pré-impression dans le medRxiv * serveur en novembre 2020, est basé sur un modèle de biologie des systèmes, utilisé pour examiner le plasma de 60 patients atteints de COVID-19 mais avec une gamme de gravité clinique. Leur âge variait de 50 à 65 ans.
L’inflammation favorise une perméabilité intestinale excessive
Les chercheurs ont découvert une forte augmentation de la perméabilité des jonctions serrées épithéliales intestinales dans le COVID-19 sévère, signalant une perte de la fonction de barrière intestinale. Cela s’est accompagné d’une forte augmentation de la protéine zonuline, «le seul médiateur physiologique connu de la perméabilité des jonctions serrées dans le tube digestif». L’augmentation de la zonuline était un marqueur d’une mortalité plus élevée dans le COVID-19 sévère.
Ils ont également mesuré le niveau de protéine de liaison plasmatique aux lipopolysaccharides (LPS) (LBP), un marqueur d’infection ou d’inflammation aiguë, qui se lie au LPS bactérien et déclenche le système immunitaire. Cela reflète un accès microbien accru à la circulation sanguine à travers l’intestin qui fuit, et son niveau a été augmenté dans les cas graves de COVID-19, par rapport aux cas plus bénins.
Il y avait également des élévations des taux du marqueur fongique, le β-glucane, et de la protéine à jonction serrée occludine, dans le COVID-19 sévère. Cependant, la concentration de la protéine de liaison aux acides gras intestinaux (I-FABP) est restée inchangée, excluant la mort des entérocytes intestinaux.
Translocation microbienne associée à une inflammation systémique
Comme prévu, la migration microbienne intestinale à travers la barrière intestinale était accompagnée de signes d’inflammation myéloïde, avec des niveaux plus élevés de marqueurs d’inflammation des neutrophiles et des monocytes dans les maladies graves, ainsi que des cytokines comme l’IL-6 et l’IL-1β, et les réactifs de phase aiguë CRP et D-dimère.
Les molécules immunomodulatrices telles que les lectines ont également montré des niveaux nettement élevés chez les patients gravement malades qui ont finalement succombé à l’infection. Les chercheurs ont en outre observé un déséquilibre dans les niveaux de C3a et GDF15, indicateurs d’activation du complément et de stress oxydatif, respectivement, dans les cas mortels.
Les chercheurs commentent: «Ces données soutiennent notre hypothèse selon laquelle la perturbation de l’intégrité de la barrière intestinale, qui se traduit par une translocation microbienne, est liée à une inflammation systémique plus élevée et à une activation immunitaire pendant un COVID-19 sévère.»
La perméabilité intestinale module les niveaux de métabolites dans le COVID-19 sévère
Une perméabilité intestinale anormale provoque non seulement une inflammation systémique directe, mais est liée à des altérations des concentrations d’un ensemble de métabolites plasmatiques. Ce ne sont pas seulement des marqueurs bien connus du dysfonctionnement intestinal, mais des composés bioactifs, associés à des réponses inflammatoires et immunitaires.
Par exemple, plusieurs voies importantes d’acides aminés sont perturbées. Ceux-ci incluent certains comme la citrulline qui ne sont produits que dans les entérocytes, ou d’autres comme le tryptophane qui sont catabolisés par les entérocytes. Ceci entraîne une augmentation des acides aminés tels que la citrulline, l’acide succinique et les produits de dégradation du tryptophane. Ces perturbations sont des marqueurs de dysbiose intestinale et de dérégulation des interactions immunitaires avec le microbiome intestinal.
Ces changements ont été observés chez les patients atteints d’une maladie grave par rapport aux témoins ou au COVID-19 léger.
Les changements métabolomiques associés à une inflammation dérégulée
Les altérations métaboliques observées étaient associées à des marqueurs inflammatoires et des marqueurs de perturbation de la barrière intestinale. Par exemple, des taux bas de citrulline et de métabolite tryptophane étaient liés à des niveaux plus élevés d’IL-6.
Plusieurs voies lipidiques ont également été perturbées par les perturbations du métabolisme des acides aminés dans le COVID-19 sévère. Parmi les 16 voies les plus significativement affectées, celles impliquant le métabolisme des glycérophospholipides et de la choline ont été nettement perturbées. Ces deux éléments sont étroitement liés au microbiome intestinal et la dysbiose a un effet négatif sur la dégradation et l’absorption de ces lipides. Ainsi, un COVID-19 sévère est associé à des perturbations systémiques résultant de la rupture de la barrière intestinale.
Les anomalies de la glycation provoquent un dérèglement de l’inflammation
Les glycanes décorent de nombreuses protéines et anticorps pour réguler la réponse immunitaire. Les enzymes qui les dégradent proviennent de plusieurs microbes intestinaux, et la translocation de ces derniers peut entraîner une modification du profil de glycosylation. Ceci, à son tour, peut précipiter plus d’inflammation via l’activation du complément.
Un tel changement du profil de glycosylation des glycoprotéines plasmatiques est connu pour se produire dans les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). De plus, la transplantation de microbiote fécal afin de corriger la composition du microbiome intestinal affecte la glycosylation des IgG et du sérum.
Une perte de galactose, par exemple, empêche l’activation du point de contrôle anti-inflammatoire qui supprime l’inflammation médiée par le complément, qui est formée par la liaison médiée par le galactose de la Dectine-1 au FcyRIIB sur les cellules myéloïdes. On voit que cela provoque une inflammation et une activation du complément dans les MICI.
Score de risque d’hospitalisation
Les chercheurs ont utilisé l’algorithme d’apprentissage automatique Lasso pour sélectionner les marqueurs qui pourraient le mieux distinguer le COVID-19 léger du grave. Les résultats comprenaient la zonuline, la LBP et le sCD14, avec une AUC de plus de 99%. Ils l’ont ensuite utilisé pour estimer le risque d’hospitalisation et ont constaté qu’il avait une sensibilité d’environ 98% avec une spécificité d’environ 95%, pour une précision globale de 96%. Le rapport Kyn-Trp est également capable d’une discrimination robuste. Cela souligne le lien étroit entre la perturbation intestinale et le COVID-19 grave.
Quelles sont les implications?
Les chercheurs résument: «Nos données indiquent que le COVID-19 sévère est associé à une augmentation spectaculaire de la perméabilité des jonctions serrées et de la translocation des produits bactériens et fongiques dans le sang. Cette perturbation de l’intégrité de la barrière intestinale et de la translocation microbienne est fortement corrélée à une inflammation systémique accrue, à une activation immunitaire accrue, à une fonction intestinale diminuée, à une perturbation du métabolome plasmatique et du glycome et à un taux de mortalité plus élevé.
Les chercheurs suggèrent également que cela pourrait indiquer la possibilité de séquelles à long terme en raison de la perturbation de la barrière intestinale et de la fonction intestinale perturbée. Cela peut inclure un dysfonctionnement métabolique chez les «longs courriers» COVID-19. Les études pour comprendre cela devraient être une priorité, accompagnées de recherches sur les moyens les plus efficaces pour y remédier. Cela pourrait être approprié pour freiner l’utilisation généralisée des antibiotiques, qui ont un impact sur l’évolution de la maladie, en particulier chez les patients plus âgés et ceux atteints d’une maladie métabolique.
Deuxièmement, l’étude pourrait permettre à terme de prédire un COVID-19 sévère, en utilisant l’augmentation identifiée de plusieurs biomarqueurs, notamment les lipides plasmatiques, les acides aminés et leurs métabolites et les glycanes.
Enfin, l’étude révèle certaines cibles thérapeutiques potentielles dans le COVID-19 sévère. Ceux-ci incluent la zonuline, qui pourrait être inhibée avec succès pour améliorer l’intégrité de la barrière intestinale, et la citrulline. L’association entre COVID-19 sévère et une prédisposition génétique à une production élevée de zonuline doit également être examinée plus en détail.
Encore une fois, les lectines et autres glycanes qui modulent l’inflammation peuvent aider à prévenir la tempête de cytokines dans le COVID-19 sévère. L’utilisation de complexes immuns hautement glycosylés est connue pour inhiber l’inflammation médiée par le complément, et pourrait être adaptée pour une utilisation dans COVID-19.
Dans l’ensemble, par conséquent, les auteurs concluent: «Une meilleure compréhension de l’interaction entre l’intestin, le microbiote intestinal et le métabolisme des acides aminés pendant le COVID-19 pourrait éclairer les approches pharmaceutiques et diététiques pour améliorer les résultats du COVID-19.»
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Référence du journal:
- Giron, LB et coll. (2020). Le COVID-19 grave est alimenté par l’intégrité de la barrière intestinale perturbée. medRxiv préimpression. doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.13.20231209. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.13.20231209v1