Il existe de nombreux mécanismes par lesquels le corps réagit aux envahisseurs étrangers. L’une d’elles concerne les cellules T du système immunitaire, qui ont à leur surface un certain nombre de protéines différentes appelées «protéines de point de contrôle». Ces protéines de point de contrôle se lient aux protéines à la surface d’autres cellules et peuvent entraîner une stimulation ou une suppression de l’activité des lymphocytes T. Normalement, les protéines de surface sur les cellules étrangères ou envahissantes produisent une stimulation de l’activité des cellules T contre ces cellules, tandis que la suppression des cellules T est un mécanisme intégré pour empêcher le système immunitaire d’attaquer les propres cellules normales du corps.
Les cellules tumorales, cependant, peuvent parfois déjouer le système immunitaire en affichant des protéines de surface qui se lient aux protéines de point de contrôle des lymphocytes T pour provoquer la suppression de l’activité des lymphocytes T. Dans certains cas, l’interaction de ces protéines de surface tumorale avec les cellules T provoque même la rupture des cellules T. Ces dernières années, les scientifiques ont essayé de développer des médicaments «inhibiteurs de point de contrôle» qui contrecarreront ces interactions suppressives de points de contrôle afin de réactiver la réponse immunitaire du corps aux cellules tumorales. L’un de ces médicaments est approuvé par la FDA américaine pour traiter le mélanome métastatique; d’autres sont disponibles ou en cours de développement pour traiter d’autres tumeurs malignes.
Malgré ces progrès, il reste cependant difficile de déterminer quels patients cancéreux sont des candidats probables pour ce type de thérapie et quels médicaments ont le plus de potentiel. La mise au point d’une méthode pour relever ces défis contribuerait à déterminer les médicaments les plus sûrs et les plus efficaces pour les patients atteints de cancer, tout en économisant du temps et de l’argent dans le processus. Pour qu’un tel procédé soit pratique pour une utilisation clinique, il doit être capable de réaliser des tests rapides d’un grand nombre de médicaments d’immunothérapie potentiels contre des cellules tumorales vivantes pour obtenir des données précises et facilement analysables.
Une équipe collaborative de l’Institut Terasaki pour l’innovation biomédicale (TIBI) a conçu et testé avec succès un tel système. Ils ont commencé par cultiver des agrégats sphériques de cellules cancéreuses du sein dans une puce transparente, fabriquée sur mesure, imprimée en 3D avec des micropuits coniques. Ces micropuits ont été conçus pour une croissance et une stabilité optimales des sphères cellulaires. Des tests effectués sur les sphères cellulaires des micropuits ont confirmé la viabilité des cellules et leur production de protéines de surface de désactivation des lymphocytes T.
Les caractéristiques de notre puce à micropuits sont la clé de notre développement réussi d’un modèle tissulaire immunoactif. La transparence de la puce permet une observation microscopique directe. Et sa conception permet des tests à haut volume, ce qui se prête bien au dépistage rapide des médicaments immunothérapeutiques. «
Wujin Sun, Ph.D., Institut Terasaki
Afin de tester l’efficacité des médicaments inhibiteurs de point de contrôle dans l’activation de la réponse anti-tumorale des lymphocytes T, l’équipe a ensuite examiné le comportement normal d’un lymphocyte T pendant l’activation. Lorsqu’une cellule T est stimulée pour attaquer les envahisseurs cellulaires, elle sécrète des protéines appelées cytokines, qui mobilisent d’autres cellules immunitaires vers le site d’invasion et stimulent les cellules à se multiplier et à détruire les envahisseurs. La mesure de ces cytokines peut donc indiquer le niveau d’activation d’une cellule T.
L’équipe a ensuite créé un système automatisé efficace pour mesurer les niveaux de cytokines à l’aide de leur micropuce chargée de cancer du sein. Des expériences avec ce système ont été réalisées en utilisant des médicaments protéiques anti-point de contrôle; les résultats ont montré que lors de l’incubation des cellules cancéreuses du sein avec les lymphocytes T, la production de cytokines était augmentée par l’utilisation des médicaments, démontrant leur efficacité à activer les lymphocytes T.
L’équipe a également utilisé sa puce de cancer du sein pour évaluer l’effet des cellules cancéreuses du sein sur les cellules T stimulées. Les lymphocytes T ont été marqués par fluorescence et ajoutés aux cellules cancéreuses du sein dans les micropuits; la transparence de la puce a permis l’observation directe de leur interaction cellulaire à l’aide de la microscopie à fluorescence. Ces cellules cancéreuses du sein provoquent normalement la rupture des cellules T, mais des expériences menées avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle ont montré que les médicaments augmentaient la viabilité des cellules T dans les cultures, démontrant visuellement comment ils peuvent contrer les effets de la rupture des cellules T par l’interaction des cellules tumorales. .
La puce de cancer du sein a également été utilisée pour l’observation directe de la façon dont les lymphocytes T infiltraient les sphères cellulaires du cancer du sein; ce type d’infiltration est une mesure de l’activité antitumorale et de la viabilité d’une cellule T. Après avoir marqué chaque groupe de cellules avec des colorants séparés et les avoir mélangés dans les micropuits de la puce, l’infiltration des lymphocytes T pourrait être directement visualisée en utilisant une microscopie à fluorescence à haute résolution. Des expériences menées avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle ont indiqué qu’il y avait un nombre accru de lymphocytes T et une pénétration plus profonde dans les cellules cancéreuses du sein en présence des médicaments.
En résumé, les chercheurs de TIBI ont pu concevoir des méthodes robustes et efficaces pour caractériser l’interaction entre la tumeur et les cellules immunitaires et pour des moyens rapides, à haut volume et cliniquement pertinents de cribler des médicaments immunothérapeutiques contre les cellules tumorales. La puce à micropuits et son appareil associé peuvent également être utilisés pour inclure d’autres types de cellules tumorales et des cellules individuelles de patient pour optimiser la réponse du patient et pour cribler et développer des médicaments anticancéreux supplémentaires.
«Proposer des moyens d’optimiser les décisions cliniques et la médecine personnalisée pour les patients est l’un des principaux objectifs de notre institut», a déclaré Ali Khademhosseini, Ph.D., directeur et PDG de l’Institut Terasaki. « Ce travail est une étape importante vers la réalisation de cet objectif dans le domaine de l’immunothérapie anticancéreuse. »
La source:
Institut Terasaki pour l’innovation biomédicale
Référence du journal:
Jiang, X., et coll. (2021) Cancer-on-a-Chip pour la modélisation des interactions entre les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et les tumeurs. Petit. doi.org/10.1002/smll.202004282.