Causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) est principalement une maladie pneumonique – et dans une grande proportion de patients atteints de cas graves, une infection bactérienne ou fongique secondaire est également présente. En fait, environ 25% des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère (SDRA) et environ 40% des patients atteints de pneumonie sévère à COVID-19 présentent également des signes d’infection par le champignon. Aspergillus fumigatus dans les poumons.
Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en novembre 2020 discute des caractéristiques de l’aspergillose pulmonaire associée au COVID-19 (CAPA).
Ce champignon provoque une infection pulmonaire invasive, suite à l’inhalation de spores asexuées. Il y a plus de 250 000 cas d’aspergillose chaque année, et ceux-ci sont associés à de nombreux décès. Ce champignon est capable de se développer à la température du corps humain, résiste à l’oxydation et développe rapidement une résistance aux antifongiques.
L’étude actuelle vise à comprendre si les isolats CAPA sont différents des autres A. fumigatus souches concernant leur constitution génétique ou leur expression phénotypique. Les chercheurs ont examiné quatre de ces isolats provenant de quatre patients admis dans une unité de soins intensifs (USI) avec ARDS en raison d’un COVID-19 critique.
L’inhalation de spores d’Aspergillus peut entraîner une infection fongique. L’inhalation de spores d’Aspergillus provenant de l’environnement peut se déplacer vers les poumons, puis se développer végétativement et se propager à d’autres parties du corps.
Les isolats CAPA appartiennent à A. fumigatus
L’étude a révélé que tous les patients avaient une infection par A. fumigatus souches. Les isolats CAPA étaient également étroitement apparentés et semblent partager un ancêtre commun. Les isolats CAPA sont également similaires aux souches de référence Af293 et CEA17.
Tous les 206 gènes concernés par la virulence chez A. fumigatus étaient présents dans les isolats CAPA sans variation du nombre de copies, mais présentaient des polymorphismes nucléotidiques uniques (SNP) ainsi que des mutations indel, qui étaient corrélées à la variation de l’effet prédit.
Mutations LOF dans les gènes de virulence
Les nombreux polymorphismes observés dans les isolats CAPA ont provoqué une terminaison précoce ou des mutations de décalage de cadre, qui peuvent tous deux indiquer une perte de fonction (LOF) dans NRPS8, qui est un gène de la peptide synthase responsable de la production d’un métabolite secondaire inconnu. On a trouvé que de telles mutations dans ces gènes augmentaient la virulence dans une expérience sur la souris.
De nombreuses mutations LOF (possibles) se sont également produites parmi les gènes qui avaient des mutants nuls liés à une virulence diminuée, comme la terminaison prématurée du gène PPTA. On a trouvé que les mutants de délétion de ces derniers entraînaient une virulence plus faible chez la souris. Les chercheurs ont souligné que la relation monophylétique entre les quatre isolats signifie que les SNP partagés observés dans PPTA dans tous les isolats CAPA peuvent être attribués à un événement de mutation dans le génome de la dernière souche ancestrale commune.
Polymorphismes spécifiques aux isolats
Cependant, différents isolats ont également montré des polymorphismes spécifiques affectant la virulence. Une de ces mutations affecte CYP5081A1, une enzyme cytochrome dans les isolats CAPA B et C, et une dans le gène FLEA dans l’isolat D. Le mutant nul FLEA est associé à une pneumonie plus sévère et à un risque plus élevé d’aspergillose invasive dans les études sur la souris. En effet, ce gène se lie aux macrophages et sa présence est requise pour la reconnaissance de l’hôte par le virus, ainsi que pour la destruction des macrophages.
Clusters de gènes biosynthétiques
Encore une fois, tous les isolats CAPA avaient des grappes de gènes biosynthétiques (BGC) qui synthétisent des métabolites toxiques ou modulateurs, tels que la gliotoxine, qui a été produite par tous les isolats, ou la fumagilline, qui est connue pour inhiber la fonction des neutrophiles. Tous les isolats CAPA présentaient des BGC de classe équivalente et en nombres similaires.
Le plus grand nombre de mutations LOF parmi les gènes associés à une plus grande virulence a été trouvé parmi l’isolat de CAPA D. Cette conclusion est étayée par une comparaison par paire de la pathogénicité parmi les isolats, qui a montré que c’est le plus virulent, l’isolat C montrant également virulence supérieure aux souches de référence.
Le profil de pathogénicité des isolats CAPA ressemblait étroitement à celui des souches de référence. Elles étaient plus sensibles au blanc calcofluor chimique que les souches de référence, mais n’ont montré aucune différence significative de sensibilité aux antifongiques.
Conclusions
Les chercheurs ont conclu, par conséquent, que les isolats de CAPA sont étroitement liés et contiennent des gènes de virulence pratiquement sans atténuation. De plus, ces gènes sont exprimés comme on pourrait s’y attendre de ce champignon. Cependant, il y avait des différences génétiques et phénotypiques entre les déterminants de la virulence des différents isolats.
L’isolat D semble être plus virulent que les autres souches (isolats CAPA et souches de référence) tel qu’évalué dans un modèle d’infection d’invertébrés.
« Nous émettons l’hypothèse que cette différence est due au fait que l’isolat D contient plus de mutations LOF putatives dans les déterminants génétiques de la virulence dont les mutants nuls sont connus pour augmenter la virulence que les autres souches,»Ont déclaré les chercheurs.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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