News-Medical s'entretient avec le professeur David Thomas au sujet de ses recherches récentes identifiant les mécanismes derrière les cellules cancéreuses développant une résistance aux médicaments et comment cette nouvelle compréhension pourrait être utilisée pour lancer de meilleures thérapies contre le cancer.
Sommaire
Qu'est-ce qui vous a amené à effectuer cette recherche?
La première raison est que nous étions très intéressés à penser la résistance aux médicaments d'une manière différente. La résistance aux médicaments est sans doute le défi le plus important pour le développement de médicaments contre le cancer à l'heure actuelle. La plupart des médicaments que nous avons dépensé des milliards de dollars pour le développement et que nous payons des milliards de dollars pour fournir aux patients sont utilisés chez des patients incurables et finissent par échouer.
En termes de réflexion latérale sur la manière d'avoir un impact, il semble important de se demander: que pouvons-nous apprendre sur les raisons de l'échec des médicaments contre le cancer?
La deuxième chose est que nous ne recherchions pas le problème relativement spécifique de l'échec d'un médicament individuel. De nombreuses recherches étudient pourquoi, par exemple, les médicaments ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique cessent de fonctionner en raison de l'acquisition d'une mutation spécifique résistante au médicament auquel le patient a été initialement exposé.
Ce n'est pas tant la façon dont la résistance apparaît dans chaque cas, mais les mécanismes généraux – le cas échéant – qui augmentent la probabilité de résistance. Nous étions plus intéressés à savoir s'il existait un processus fondamental pour de nombreux médicaments et applicable à de nombreux cancers qui pourrait conduire à l'émergence de ces mutations de résistance spécifiques.
Une dernière raison est due à mes pensées en 2001, il y a longtemps. La raison pour laquelle je me suis interrogé sur ce processus de mutagenèse induite par le stress était parce que je suis un croyant fondamental dans les principes de Darwin, de la sélection naturelle, et que la diversité génétique est fondamentalement le moteur de l'évolution.
La théorie était que le processus de mutation lui-même était largement passif et aléatoire, et c'était l'environnement qui appliquait la pression sélectionnée qui sculptait l'ordre, ou l'ordre apparent, à partir du chaos.
En réfléchissant sur le cancer en général, il est clair que les mutations sont vraiment importantes. Il est également clair que les cancers que nous pouvons observer dans la clinique sont extrêmement gravement perturbés dans de nombreux cas, et cela m'a toujours intrigué sur la façon dont les cancers pouvaient tolérer ce degré d'instabilité génétique continue.
Et donc une pensée que j'avais était que peut-être ils n'avaient pas un taux de mutation de fond constamment élevé. Peut-être que ce que nous observions était une sorte d'enregistrement historique d'une trajectoire de vie où peut-être, dans certaines circonstances stressantes, il y avait une impulsion de taux de mutation très élevé, et qui s'est ensuite stabilisée.
Ce taux de mutation s'est stabilisé, mais maintenant il avait une configuration complètement nouvelle du génome du cancer. Si les mutations ne sont pas fixes, aléatoires et continues, mais qu'elles vont par vagues, ce que les biologistes évolutionnistes décrivent comme des éclats salatoires ou des pics de mutabilité, alors la question suivante est: cela n'aurait-il pas de sens si la mutabilité elle-même a un coût de fitness? Et c'est clairement le cas.
C'est ainsi que nous utilisons les chimiothérapies. Ils font régresser les cancers car nous surchargeons les mutations. En utilisant cela, il est logique qu'il y ait une relation entre le processus de sélection proposé par Darwin et la rétroaction sur le processus de mutation aléatoire afin que les organismes puissent tolérer un taux de mutation plus élevé, mais uniquement lorsque le gain est là. Cela donne une issue de secours hors d'une circonstance autrement intolérable.
Le corollaire de cela est que dans un monde parfait, supposons qu'un organisme est maintenant parfaitement adapté à son environnement, sans doute toutes les mutations qui se produisent dans cet état ne peuvent être que nuisibles. Il n'y a qu'une seule façon de descendre: descendre. Dans un environnement parfait, les taux de mutation seraient vraiment bas.
Vous avez ces deux extrêmes. Tout d'abord, un environnement hostile où même si les mutations sont désagréables, dans ce cas, c'est le seul moyen de survivre. À l'autre extrême, vous avez un environnement parfaitement agréable, auquel cas tout taux de mutation n'est probablement pas une bonne chose. Cela conduit simplement à un inconvénient.
Donc, étant donné ce concept, nous avons posé la question: l'exposition au médicament dans le contexte du cancer est-elle indirectement associée à des signes d'augmentation des taux de mutation? C'est ainsi que tout a commencé.
Crédit d'image: Lightspring / Shutterstock.com
Qu'est-ce que la mutagenèse induite par le stress et comment se produit-elle dans les cellules cancéreuses?
La mutagenèse induite par le stress est un processus dans une cellule cancéreuse, une bactérie ou vraiment tout organisme vivant, par lequel l'exposition à un environnement hostile ou hostile entraîne une augmentation des taux de mutation à l'intérieur du noyau de la cellule.
Ce principe général a été observé chez les bactéries et les levures. Des facteurs comme le stress dû à la chaleur, la privation de nutriments et l'exposition aux médicaments peuvent en être la cause. Nous avons montré que si vous preniez des cellules cancéreuses et les exposiez à une gamme de médicaments, vous pourriez voir un phénomène similaire – une augmentation du taux de mutation à l'intérieur des cellules cancéreuses.
Toute l'étude visait à essayer de comprendre les mécanismes par lesquels cela s'est produit. Nous recherchions quelque chose de commun à plusieurs situations différentes, plutôt que des mécanismes spécifiques à un médicament et à un type de cancer. Nous voulions trouver quelque chose de pertinent pour plusieurs types de cancer et différents stress.
L'auteur principal de cet article, un merveilleux chercheur dont le nom est Arcadi Cipponi, a posé la question: si nous éliminions chaque gène individuellement dans le génome humain, trouverions-nous des gènes qui étaient essentiels en commun à l'émergence de plusieurs types de résistance?
Nous les avons appelés gènes facilitateurs car ils ne conduisaient pas directement à la résistance, mais ils augmentaient la probabilité d'émergence d'une résistance. Il s'est avéré que le gène mTOR a fait cela, ce qui était un résultat surprenant car il s'agit en fait d'un oncogène.
mTOR stimule la croissance des cellules cancéreuses, donc l'idée que l'élimination de mTOR augmenterait les chances de cancer de survivre à un médicament était en fait paradoxale. Mais nous l'avons vu dans mTOR, entre autres gènes. L'autre chose que nous savons sur mTOR, qui en a fait un candidat vraiment fascinant, est qu'il est assez évolutivement conservé jusqu'à la levure.
La levure a un homologue du gène mTOR humain, où elle peut être considérée comme un rhéostat évolutif. Ce rhéostat de détection du stress place ces organismes dans ce que l'on pourrait appeler un état «dauer», qui est une sorte d'état d'hibernation que de nombreux organismes primitifs et inférieurs utilisent pour survivre à des environnements difficiles. Il a donc fait un excellent candidat dans cette circonstance particulière.
Comment la mutagenèse induite par le stress se compare-t-elle à celle de la résistance bactérienne?
Les voies spécifiques que nous avons découvertes dans la gamme de cancers que nous avons examinées semblent se concentrer sur ce gène mTOR. mTOR chez les bactéries ne semble pas être aussi directement impliqué, mais il existe d'autres systèmes qui semblent coordonner la mutagenèse de détection du stress chez les bactéries.
L'un d'eux, décrit il y a peut-être 20 ans, s'appelle le SOS regulon. Il s'agit d'une sorte de circuit moléculaire à l'intérieur de certaines bactéries qui semble augmenter les taux de mutation des bactéries qui vivent dans des conditions difficiles.
Normalement, nous pensons que la mutagenèse est un problème de copie, et que lorsque les cellules se divisent, vous obtenez des mutations au hasard. Par conséquent, si vous augmentez le taux de division, vous obtenez plus de mutations. Cependant, dans ce cas particulier, ils voyaient une mutagenèse en phase stationnaire – lorsque les cellules ont commencé à ralentir, ils ont vu des erreurs se glisser dans des cellules qui, apparemment, ne se divisaient pas.
C'est vraiment intéressant parce que, si vous y réfléchissez d'un point de vue évolutif, si vous êtes un canard assis sur un plat, pas en train de diviser parce que les conditions sont dures, c'est seulement en obtenant une mutation que vous pourriez éventuellement échapper et repousser. Il est donc logique qu'il devrait y avoir une sorte de mécanisme de survie comme celui des bactéries.
Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock.com
Comment avez-vous procédé pour enquêter sur la résistance au traitement?
Il y a une expérience qui, je pense, est vraiment importante dans ce concept, ce que nous avons fait très tôt. Nous avons examiné des tissus humains exposés à des médicaments, des tumeurs humaines issues d'essais cliniques et nos propres systèmes de culture, et avons montré très clairement cette induction de taux de mutation accrus.
Dans l'expérience clé, nous avons prélevé des cellules qui devenaient résistantes et avaient des taux de mutation accrus, et avons retiré le médicament. Ensuite, nous avons examiné comment les cellules se comportaient sans l'environnement hostile à l'origine de l'augmentation du taux de mutation.
Ce que nous avons trouvé était un autre paradoxe. Les cellules se portent mieux en présence du médicament maintenant, probablement parce qu'elles mutent et génèrent donc des mutations de résistance dans les populations de cellules. Ces cellules étaient capables de survivre là où, pour la plupart, elles étaient généralement éteintes par le médicament. Mais quand nous avons pris le médicament, les cellules boitaient. Ils ont été gravement endommagés.
Cela nous a dit que, en l'absence de sélection, ce taux de mutation, ou les processus qui se déroulaient à l'intérieur de la cellule, posaient une pénalité de fitness. Les cellules avaient acquis un inconvénient.
Si vous revenez à l'idée originale, l'augmentation des taux de mutation devrait induire une pénalité de fitness car, pour la plupart, des mutations aléatoires ne peuvent que casser quelque chose. C'est un peu comme si vous prenez une montre, et elle tourne parfaitement bien, mais vous la frappez avec un marteau, il est probable qu'elle ne fonctionnera pas mieux. Cela va probablement se casser.
Le corollaire de cela est également vrai; si vous prenez une montre cassée et que vous la frappez avec un marteau, il est probable qu'elle ne sera pas réparée. Cependant, il y a plus de chances qu'une montre cassée soit réparée après avoir été frappée par un marteau qu'elle ne démarre spontanément sans aucune intervention. C'est le genre de logique qui fonctionne ici.
Ainsi, lorsque nous avons retiré ces médicaments, nous avons constaté que ces cellules se débattaient. C'était une observation vraiment importante car non seulement cela suggérait que dans des conditions difficiles, les cellules cancéreuses toléraient la mutabilité et cela leur donnait un avantage, mais en l'absence de cette sélection de médicaments, cela devenait en fait une limitation des cellules.
Cela a deux implications très importantes. La première est que la résistance n'est pas un processus, elle en est deux. Vous obtenez le produit final de la mutation de résistance qui fait que les cellules ne répondent plus au médicament, mais avant cela, il y a une phase dans laquelle les cellules sont vulnérables car elles ont un taux de mutation accru. Cela représente une fenêtre thérapeutique d'opportunité pour combiner des médicaments.
Dans la phase initiale, il existe une tension entre la pénalité de fitness des taux de mutation et l'avantage de fitness de générer des mutants résistants. Cependant, il y a une phase plus longue au cours de laquelle la mutabilité redescend pour que les cellules redeviennent stables dans la nouvelle configuration adaptée.
Ce que nous observons généralement est le processus final, mais il y a cette période entre les deux où il y a une fenêtre d'opportunité pour faire quelque chose qui arrêtera l'émergence des cellules résistantes.
Qu'est-ce que mTOR et pourquoi est-il crucial pour vos résultats?
mTOR est une plaque tournante critique d'une voie de croissance qui agit comme un capteur des conditions du monde extérieur. Il détecte tout, de la privation de nutriments au stress environnemental, à l'acidité, à l'hypoxie, à la fermeture des voies des facteurs de croissance à cause des médicaments.
En aval de mTOR se trouve la régulation de toute la cassette de gènes qui semblent importants pour la réparation de l'ADN. Une fois que vous inhibez mTOR, vous augmentez les taux de mutation ou le fait que les mutations ne se réparent pas elles-mêmes. Nous observons cela de manière cohérente dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et dans de grandes bases de données, ainsi que dans les systèmes humains.
L'autre chose à propos de mTOR est qu'il est médicamentable. Il existe actuellement des essais et des médicaments sur le marché pour le cancer qui ciblent mTOR.
C'est vraiment important, parce que ce que nous disons, c'est que si vous faites taire mTOR, vous augmentez le taux de résistance, et nous avons des médicaments qui font taire mTOR.
Ce que nous pensons, c'est que ces médicaments qui ciblent mTOR en clinique ont généralement eu les effets à court terme de rétrécissement de la tumeur, comme vous pouvez vous y attendre, mais nous observons ensuite des réponses objectives et des améliorations de la survie sans progression. Vous obtenez un temps plus long jusqu'à ce que la tumeur commence à se développer. Cependant, il y a eu une véritable pénurie d'études qui ont montré un impact sur la survie globale.
Cela suggère que les tumeurs rattrapent leur retard. Après cette réponse initiale, les médicaments perdent en fait le terrain qu'ils ont fait au début de la réponse au traitement. Et cela pourrait être dû au fait que faire taire cette voie accélère l'émergence de la résistance et de l'adaptation et alimente la progression et l'évolution du cancer vers un état plus agressif.
Bien que ce ne soit pas une bonne chose, cela explique certaines observations intéressantes au cours des 15 à 20 dernières années sur l'utilisation d'antagonistes mTOR et d'antagonistes de la voie amont, la voie PI 3-Kinase, qui ont également eu la propriété de conduire à des avantages à long terme mais non durables pour la survie globale.
Crédit d'image: Cusabio.com
Comment le séquençage du génome entier a-t-il été utilisé dans votre recherche?
Nous avons dû montrer qu'il y avait une augmentation des taux de mutation. Pour ce faire, nous avons entrepris le séquençage du génome entier de populations de cellules cancéreuses soumises à la sélection de médicaments, et ce que nous avons pu montrer, c'est que nous avons pu observer une augmentation des taux d'émergence de toutes sortes de mutations dans des clones résistants, normalisés pour le nombre de cellules doublements dans ces populations.
C'est comme séquencer une population humaine et regarder toute sa diversité. Nous avons pu montrer, en utilisant le séquençage du génome entier de cette population, qu'il y avait une diversité accrue au sein des populations résistantes, mais pas dans les populations parentales d'origine avant l'exposition aux médicaments. Nous l'avons utilisé pour cela et pour cartographier ces schémas de mutation plus en détail.
Dans quels cancers avez-vous montré que ce mécanisme existe?
Nous avons vu des suggestions de tout cela dans les sarcomes tels que le liposarcome, les tumeurs stromales gastro-intestinales, les mélanomes, le cancer du sein et le cancer du pancréas. De plus, des collègues qui travaillaient sur un document séparé ont récemment montré une chose similaire dans le cancer colorectal.
C'est l'une des raisons pour lesquelles ce mécanisme est important. Ce n'est pas seulement pour un type de cancer isolé, ou une cible isolée, ou un médicament isolé. Cela semble être quelque chose qui pourrait s'appliquer à de nombreuses situations auxquelles les patients atteints de cancer sont confrontés.
Comment cette recherche pourrait-elle conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et améliorer la survie au cancer?
C'est une question très importante. Pensez à un patient exposé à un médicament qui a induit ce processus de résistance en deux phases. Que se passe-t-il si, au lieu de donner le médicament seul, vous le donnez également avec quelque chose qui augmente ensuite le taux de mutation, tirant les cellules cancéreuses résistantes d'un état dans lequel elles ont un taux de mutation accru qui est toujours tolérable même si cela cause une pénalité de fitness, de les pousser sur le bord?
Cette approche est appelée létalité synthétique. Certains médicaments exploitent déjà la létalité synthétique dans d'autres situations, que nous pouvons utiliser pour concevoir des études.
C'est ce que nous considérons comme la première opportunité thérapeutique à exploiter: prendre un médicament avec un bénéfice de courte durée et, en le combinant avec un deuxième médicament qui exploite la phase vulnérable de la résistance émergente, prolonger son bénéfice.
Cette stratégie dépend de savoir que le premier médicament stimule réellement l'instabilité génomique, ce que nos données ont montré.
Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock.com
Comment les tests utilisant un modèle murin de cancer du pancréas ont-ils soutenu vos théories en termes d'amélioration thérapeutique?
Nous avons testé cette idée avec un essai sur souris. Nous avons pris un cancer du pancréas humain dans ce qu'on appelle une xénogreffe, l'avons utilisé chez une souris et l'avons traité avec un médicament dont nous savions qu'il n'était pas particulièrement efficace en soi à la clinique. Nous l'avons associé à l'un de ces agents qui devrait induire une létalité synthétique.
Grâce à cela, nous avons montré que vous pouviez augmenter le rétrécissement des tumeurs beaucoup plus efficacement et, plus important encore, augmenter la survie des souris, comme nous l'avions prévu. C'était, au moins, la meilleure preuve préclinique que nous pouvions générer avant de mener un essai.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
La chose évidente est de mener un procès, et nous concevons ce procès en ce moment. Nous espérons ouvrir ce début d'année prochaine.
Nous avons un programme au Garvan appelé MoST, Molecular Screening et Therapeutics trial. Il s'agit d'un essai de recherche de signaux basé sur des biomarqueurs moléculaires. Nous avons déjà dépisté des milliers de patients et nous procéderons à un dépistage de 3 000 à 5 000 autres patients au cours des prochaines années dans le cadre de ce programme.
Ce que nous allons faire, c'est identifier les patients présentant les mutations appropriées, puis les traiter avec cette approche combinée dont nous avons discuté pour voir si les idées que nous avons vues en laboratoire se traduiront en clinique.
La deuxième chose est qu'il y a toute une série de médicaments en cours de développement qui ciblent la réparation de l'ADN et recherchent une place dans le monde. Ces agents pourraient bien trouver leur place en tant que deuxième médicament dans des combinaisons du type dont nous avons discuté. Nous pensons qu'il peut bien y avoir différents types d'instabilité génomique, plutôt qu'un seul type qui tue la résistance aux médicaments.
Bien que nous ayons clairement démontré des schémas cohérents jusqu'à présent, ce que nous aimerions faire, c'est y aller plus en détail pour voir si nous pouvons déterminer les voies opératoires exactes et s'il existe des différences subtiles qui peuvent être importantes sur le plan thérapeutique. Ceux-ci pourraient amener à prendre des décisions logiques concernant l'accès à certains de ces nouveaux médicaments qui ciblent d'autres aspects de la voie de réparation de l'ADN.
Il y a un peu de travail à faire pour obtenir une approche plus détaillée et plus nuancée de la façon exacte dont la mutagenèse induite par le stress se déroule, et en particulier, comment elle pourrait être liée à la pharmacodépendance.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
Cliquez ici pour en savoir plus sur les essais cliniques MoST au Garvan Institute of Medical Research: https://www.garvan.org.au/research/genomic-cancer-medicine-program/molecular-screening-clinical-trials
À propos du professeur David Thomas
Le professeur Thomas est responsable du thème du cancer à l'Institut de recherche médicale Garvan et directeur du Kinghorn Cancer Center.
Il est chercheur principal au NHMRC et oncologue médical dont l'objectif est d'appliquer les technologies génomiques à la compréhension et à la gestion du cancer. Le professeur Thomas a fondé le Australasian Sarcoma Study Group, une organisation nationale de recherche, et a créé la principale unité australienne de lutte contre le cancer chez les adolescents et les jeunes adultes au Peter MacCallum Cancer Center.
Le Dr Thomas dirige l'International Sarcoma Kindred Study, qui recrute maintenant dans 23 centres dans 7 pays, et a dirigé la première étude internationale sur le dénosumab dans la tumeur osseuse à cellules géantes, menant à l'approbation de la FDA et de la TGA.
Il a plus de 150 publications de recherche, y compris des articles d'auteurs principaux ou principaux dans Cancer Cell, Molecular Cell, Journal of Clinical Investigation, Lancet Oncology, JAMA Oncology et Journal of Clinical Oncology. Depuis qu'il a déménagé en Nouvelle-Galles du Sud, il a créé l'Australian Genomic Cancer Medicine Center, un programme national de médecine de précision pour les patients atteints de cancers rares et précoces.
En 2018, il a été président de la Connective Tissue Oncology Society, le principal organisme international dans son domaine. Il a créé un programme national de médecine génomique – l'Australian Genomic Cancer Medicine Program – unifiant pour la première fois les principaux centres de cancérologie de chaque État et territoire, ainsi que trois des principales organisations de recherche australiennes (WEHI, Garvan, NHMRC CTC).